說到傳染病，兒童處境艱難。他們不僅整天待在學校這個病毒和細菌的大熔爐裡，而且還沒有像他們的父母一生建立起來的那樣完善的免疫防禦系統——這意味著對於大多數感染，從水痘到麻疹，成年人更有優勢。
然而，流感的情況卻有所不同。對 2009 年流感大流行的研究表明，針對常規季節性流感病毒的免疫力往往在幼兒時期達到頂峰，在中年人中下降，然後在老年人中再次上升。成年人一生中可能更多地接觸過這種疾病，但——除了最年長的群體——他們最終的免疫反應卻要弱得多。
這種奇特的觀察結果自然而然地引導生物學家去思考其原因。瞭解流感感染遠非易事，但我們正開始在模擬免疫系統的數學模型中找到一些線索。這些模型使我們能夠探索過去接觸流感病毒如何影響後期對新感染的免疫反應，以及保護水平如何隨年齡變化。透過將這些數學技術與觀察到的資料結合起來，我們開始揭示塑造抗流感免疫力的過程。在此過程中，這項工作為一個古怪的假設提供了新的支援——該假設首次在半個多世紀前提出，被稱為原始抗原罪——解釋了為什麼人體對這種疾病的反應會偏向於童年時期遇到的病毒。考慮到這些見解已經幫助我們理解為什麼某些人群在過去疫情中遭受了如此出乎意料的嚴重打擊，並且最終可能幫助我們預測不同人群將如何對未來的疫情做出反應。
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模型流行病
迄今為止，大多數免疫數學模型都沒有關注人體對流感病毒的反應，因為這種病原體變化很大。從歷史上看，模型反而側重於對麻疹等病毒的反應，這些病毒隨時間變化很小，以至於會引發終身免疫。一旦個體從麻疹中康復或接種了麻疹疫苗，免疫系統就會立即識別病毒表面的蛋白質，產生針對這些蛋白質的抗體分子，並鎖定它們以中和任何後續的入侵者。（科學家將這些表面蛋白質稱為“抗原”，是antibody generator的縮寫。）
如果人們每年都有一定的感染麻疹的機率，人們可能會預期免疫力（透過測試個體血液中抗體的效力來衡量）會隨著年齡的增長而逐漸增強——正如在不同年齡組的幾項實驗室研究中觀察到的那樣。測試這種解釋的一種方法是使用數學模型，該模型可以顯示如果一個理論為真，人們可能期望看到的模式。模型是強大的工具，因為它們使我們能夠檢查在真實實驗中可能難以甚至不道德地重現的生物過程的影響。例如，我們可以看到感染如何在人群中影響免疫力，而無需故意感染人群。
在最簡單的流行病模型中，人群被分為三個部分：易感感染的人、已生病的人以及已康復並因此對該疾病免疫的人。在 20 世紀 80 年代，流行病學家 Roy M. Anderson、動物學家 Robert M. May 及其同事使用此類模型來檢查麻疹等疾病免疫力的年齡分佈。雖然三艙室模型重現了一般模式，但他們發現，與模型預測的相比，現實世界中的免疫力在年輕年齡組中增長得更快。也許這種差異的出現是因為兒童比老年組的人有更多的接觸，因此有更多的暴露？透過更新他們的模型以包含這種變化，研究人員可以測試該預測。事實上，當他們改變計算方式，使兒童具有更高的感染風險時，就有可能重現觀察到的免疫力隨年齡的變化。
不幸的是，抗流感免疫力並非如此簡單。流感病毒的突變率很高，這意味著它們的抗原每年都會改變外觀。因此，人體可能難以識別新的毒株。這種可變性是為什麼流感疫苗需要每隔幾年更新一次的原因；與每年看起來都一樣的麻疹病毒不同，流感病毒的抗原會隨著時間而變化。
當我第一次意識到 2009 年資料中流感免疫力的異常年齡分佈時，我想知道流感病毒的高突變率——以及兒童之間密切的社會接觸——是否可以解釋跨年齡組的上升-下降-上升模式。由於人們在年輕時接觸到大量感染，他們很可能對童年時期傳播的大部分病毒產生良好的長期免疫力。就流感而言，兒童確實會像對麻疹一樣，對他們遇到的特定流感病毒的抗原產生抗體。
然而，離開高中或大學後，人們平均會遇到較少的人，因此通常感染流感的頻率也會降低。這種暴露的變化意味著成年人依靠他們在兒童時期建立的抗體來保護自己免受任何新的攻擊。然而，由於流感病毒隨時間推移而變化，他們的“舊”抗體隨著年齡的增長在識別較新的毒株時會變得不太有效。因此，人們可能會預期中年成年人的自然保護水平會下降——作為一個群體，他們沒有接受常規流感免疫接種。而在老年個體中看到的隨後免疫力的上升可能是因為他們經常接種流感疫苗，這使他們的抗體保持最新狀態。
至少理論上是這樣。問題是如何檢驗它。由於流感變化多端，因此為其構建數學模型比為麻疹構建數學模型要困難得多。即使一個人對一種毒株免疫，他或她可能只對另一種毒株部分免疫，並且完全容易感染第三種毒株。因此，為了研究免疫力，我們需要精確跟蹤人們接觸過的流感毒株組合以及接觸發生的順序。
這就是變得棘手的地方，因為人們可能見過的毒株組合數量龐大。例如，如果過去傳播過 20 種不同的毒株，那麼對於任何特定個體，可能會有 220（或超過一百萬種）可能的感染歷史。對於 30 種毒株，每個個體將有超過十億種組合。
20（或超過一百萬種）可能的感染歷史。對於 30 種毒株，每個個體將有超過十億種組合。
我和當時我在劍橋大學的博士生導師 Julia R. Gog 一起，開始尋找繞過這種複雜性的方法。我們意識到，如果個體每年都有一定的接觸流感的機率，那麼接觸任何兩種毒株的機率應該是彼此獨立的。（換句話說，接觸毒株 A 不應影響接觸毒株 B 的機會。）因此，出於基本的數學原因，我們可以透過簡單地將組合中每種單獨毒株的暴露機率相乘，來重建隨機個體已暴露於某種感染組合的機率。這意味著，我們不必處理 20 種不同毒株的一百萬個機率，而只需處理 20 個。
然而，當我們執行模型的方程時，結果並非我們所預期的。該模型固執地表明，如果一個人之前甚至接觸過一種毒株，他或她就更有可能見過另一種毒株。這就像我們的模型在說，被閃電擊中會讓你更有可能接觸到流感——這顯然是一個荒謬的結論。
這種看似荒謬的結果的原因原來很簡單：我們沒有考慮到一個人的年齡。假設感染以相當一致的速度發生，一個人活得越久，個體就越有可能感染至少一種感染。因此，如果你隨機選擇一個人——例如，一位女性——並得知她之前接觸過流感（或被閃電擊中），你立即知道她更有可能比年輕人年長。而且由於她年紀較大，你知道她更有可能經歷過其他不幸——例如接觸到第二種流感毒株。
然而，只要我們分別處理每個年齡組，感染的數量就會恢復為獨立變數。因此，對於 20 種毒株，我們不再需要跟蹤一百萬件事：我們又回到了只有 20 件事。有了可行的模型，我們開始構建模擬，模擬人體對流感的免疫力如何隨時間變化。目的是生成人工資料，我們可以用它來測試現實生活中的模式。除了病毒會隨著時間推移而變異外，我們還假設每個年齡組的感染風險取決於人口調查中報告的不同年齡組內部和年齡組之間社會接觸的數量。
唉，即使進行了這些更改，我們的模型——該模型假設中年免疫力下降是由於暴露次數減少而引起的——也無法重現現實世界中觀察到的中年下降。該模型並非完全不正確：它表明兒童比成人產生了更強的免疫力。但是，儘管抗體水平的實際下降似乎在 5 歲到 10 歲之間開始，但在我們的模型中，下降發生在 15 歲到 20 歲之間——在個人離開學校（那裡有很多人和細菌）之後。
原罪
在思考流感年齡模式時，我曾與許多人討論過模擬免疫力的更廣泛問題。特別是，我與普林斯頓大學的進化生物學家 Andrea Graham 進行了交談，她向我介紹了原始抗原罪的概念。既然我們有了一個可以處理大量毒株的模型，我想知道考慮到這個假設是否會幫助我們的模型產生更真實的結果。由於這個想法存在爭議，我也想知道納入它是否可能有助於表明它是否合理。
就像聖經中的概念一樣，原始抗原罪是關於一個幼稚的實體（免疫系統）與一個危險的威脅（病原體）之間的第一次遭遇的故事。在免疫學版本中，人體因其對流感病毒的第一次成功反擊而留下深刻印記，以至於隨後的每次感染都會再次觸發這些原始抗體。即使人體在病原體上遇到略有不同的抗原組，它也會產生這些抗體，這將需要一組不同的抗體供宿主有效地對抗感染。與此同時，人體未能產生足夠的抗體來對抗具有改變後的抗原組的病原體，而是依賴於對它已經見過的病毒的免疫反應。
病毒學家 Thomas Francis, Jr. 於 1947 年首次遇到這個問題。儘管前一年實施了大規模疫苗接種計劃，但密歇根大學的學生還是感染了一種新的，儘管是相關的流感毒株。當 Francis 將針對疫苗毒株的免疫力與針對新病毒的免疫力進行比較時，他發現學生們擁有可以有效靶向疫苗毒株的抗體，但不能靶向他們一年後感染的病毒。
最終，弗朗西斯對他的奇特觀察結果提出了一個解釋。他認為，免疫系統可能不會對它遇到的每種新病毒都產生抗體，而是可能對它已經見過的類似病毒產生相同的反應。換句話說，過去的毒株以及人們感染它們的順序可能對於確定一個人對抗隨後爆發的不斷變化的流感病毒的能力非常重要。弗朗西斯將這種現象稱為“原始抗原罪”——也許，正如流行病學家 David Morens 及其同事後來提出的那樣，“出於對科學之美的宗教般的敬畏，或出於對他非常喜歡的馬提尼酒休息時間所激發的頑皮的喜悅”。
在 20 世紀 60 年代和 70 年代，研究人員在人類和其他動物身上發現了更多原始抗原罪的證據。然而，從那時起，其他研究質疑了它的存在。2008 年，埃默裡大學的研究人員及其同事檢查了接受流感疫苗志願者的抗體水平，發現他們的免疫系統能夠有效地靶向疫苗中的病毒毒株。研究人員的結論是，原始抗原罪“在接受流感疫苗接種的正常健康成年人中似乎並不常見”。然而，第二年，另一個埃默裡大學的研究小組在免疫學家 Joshy Jacob 的領導下發現，用活流感病毒——而不是疫苗中通常存在的滅活病毒——對小鼠進行全面感染可能會阻礙隨後對其他毒株的免疫反應，這再次表明原始抗原罪可能在自然感染流感期間發揮更重要的作用。
雅各布和他的小組為原始抗原罪提出了一個生物學解釋，假設它可能從根本上源於我們如何產生所謂的記憶 B 細胞。這些細胞構成免疫反應的一部分：在感染期間，它們被程式設計為識別特定威脅併產生抗體來消滅它。一些 B 細胞在圍攻後會留在體內，準備在同一威脅再次出現時噴射更多抗體。根據雅各布及其同事的說法，感染活流感病毒可能會觸發現有記憶細胞採取行動，而不是導致新的 B 細胞被程式設計。假設你去年感染了流感，然後今年又感染了一種略有不同的病毒。由於記憶 B 細胞已經見過去年的類似病毒，它們可以在身體有時間開發針對今年毒株的新 B 細胞（因此更擅長記住今年的毒株）之前將其清除。這就像關於將軍總是打最後一場戰爭（尤其是當他們贏了戰爭時）的古老軍事格言。似乎免疫系統更依賴於鞏固過去的防禦，而不是產生新的防禦，尤其是在舊策略效果相當好且速度更快的情況下。
在我博士學位的最後階段，我們調整了我們的新模型來模擬原始抗原罪。這一次，免疫力的獨特下降在我們模擬中出現的時間與現實生活中出現的時間完全一致——大約在七歲之後，當人們年齡足夠大，至少感染過一次流感時（而不是在 15 歲到 20 歲之間）。從那時起，我們的模型表明，之前的感染損害了有效抗體的產生。（由於我們研究的國家/地區的年輕人通常不接種疫苗，因此這種影響可能來自自然感染流感。）目前尚不完全清楚是什麼原因導致最年長群體的免疫力增加。這可能部分是該年齡段疫苗接種增加的結果，部分是由於個人已經活了很長時間，以至於他們接觸到的任何新流感毒株的抗原都非常不同，以至於免疫系統不再將其誤認為是來自童年時期的病毒。無論如何，我們的研究結果表明，原始抗原罪，而不是社會接觸的數量（以及因此暴露的機會），是導致年輕人免疫力奇特年齡分佈的原因。
盲點
在確信原始抗原罪可以塑造整個人群的免疫概況後，我們想調查錯誤的免疫反應是否也會影響疫情的規模。在模擬中，我們發現，即使新病毒與去年的毒株沒有特別大的不同，模型也會時不時地產生大規模流行病。似乎原始抗原罪在某些年齡組的免疫力中留下了空白：儘管個體已經接觸過可能保護他們的毒株，但他們的免疫系統對新感染產生了“錯誤”的抗體。
支援這一想法的最佳歷史證據來自 1951 年，當時流感像波浪一樣席捲英國城市利物浦，其速度更快，死亡率更高，超過了 1918 年臭名昭著的“西班牙流感”大流行。即使是隨後的 1957 年和 1968 年的兩次流感大流行也相形見絀。然而，尚不清楚是什麼原因導致疫情如此嚴重。
最合理的解釋是 1951 年的毒株一定與 1950 年傳播的毒株非常不同，因此，當病毒襲擊他們時，大多數人不會產生有效的免疫反應。但是，沒有太多證據表明 1951 年的毒株與前一年傳播的毒株有顯著差異。更重要的是，英國和其他地方的疫情規模因地點而異。英格蘭（尤其是利物浦）和威爾士等一些地方受災嚴重，而美國等其他地方的死亡率與往年相比變化不大。最近，英國在 1990 年和 2000 年經歷了嚴重的流感疫情，同樣沒有太多證據表明這些年的病毒有特別大的不同。
然而，我們的數學模型可以重現類似於 1951 年、1990 年和 2000 年流感爆發的情況。當假設原始抗原罪發生時，不同流感毒株在特定年齡組中引起疾病的順序可能會影響其成員對抗未來流感感染的能力。換句話說，就流感而言，每個地理位置都可能具有自己獨特的免疫概況，與鄰近地區略有不同，並且具有自己獨特的免疫“盲點”。利物浦等地的嚴重疫情可能是由這些盲點引起的，而其他地區根本沒有這些盲點，因為他們經歷了不同的原始抗原罪。
完善原始抗原罪
對流感免疫力的研究通常側重於特定問題，即特定疫苗的有效性或某一年疫情的規模。但這些問題實際上只是一個更大的問題的一部分：我們如何發展和維持對流感和其他隨時間推移而改變其抗原組成的病毒的免疫力——我們能否利用這些資訊來了解流感如何傳播和演變？
華南地區的 FluScape 研究等專案現在開始著手解決這個問題。約翰·霍普金斯大學彭博公共衛生學院的 Justin Lessler 及其同事於 2012 年發表的一項初步分析表明，原始抗原罪的概念可能需要完善。研究人員發現，免疫力遵循等級制度，而不是免疫反應僅由個體遇到的第一種毒株決定。他們認為，某人感染的第一種毒株在免疫反應中獲得最“資深”的地位，下一個毒株產生稍弱的反應，第三個毒株產生更弱的反應。（這種資歷等級制度僅適用於高度可變的病毒，例如流感病毒。）
由於 FluScape 研究檢視的是當今採集的血液樣本，Lessler 及其同事無法檢查抗體水平如何隨時間變化。然而，2013 年 8 月，西奈山伊坎醫學院的研究人員查看了 20 年期間從 40 人身上採集的一系列血液樣本。他們的結果支援抗原資歷的觀點：每次新的流感感染都會提高針對先前見過的毒株的抗體水平。因此，個體對生命早期遇到的病毒的免疫反應比對後來遇到的病毒的免疫反應更強。
在過去的幾年裡，我一直與 FluScape 團隊合作，調查來自中國的新資料中的模式。這項工作的一個好處可能是幫助確定哪些人容易感染特定毒株，以及這種脆弱性如何影響疾病的演變。藉助新模型和更好的資料，我們正逐漸開始找到方法來梳理出個體和人群如何建立對流感的免疫力。如果以過去為鑑，我們肯定會在前進的道路上遇到更多驚喜。