新藥可能來自我們腸道中的微生物

生活在我們腸道中的微生物可能被證明是新抗生素和其他有用藥物的豐富來源

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今天臨床使用的藥物中有三分之一併非由化學家或生物技術專家合成,而是由植物或微生物合成的。 這些“天然產物”大多來自少數幾種土壤和海洋細菌屬,這些細菌長期以來以其豐富的化學性質而聞名。 除了抗生素外,該組還包括 compactin,它是整個他汀類藥物的鼻祖,日本微生物學家從京都一家糧店取樣的米飯中的黴菌中培養出來; 西羅莫司,一種用於預防器官移植後排斥反應的免疫抑制劑,巴西科學家在復活節島的土壤樣本中發現了它; 以及多柔比星,一種廣泛使用的抗癌藥物,義大利研究人員從圍繞 13 世紀城堡蒙特堡的土壤中分離出來。

從微生物中發現藥物的經典過程面臨兩個挑戰:它很慢——微生物分離物被費力地逐個培養和測試——並且它產生的新藥可能性有限。 我們從對少數幾種著名的產藥細菌的基因組進行測序的開創性工作中瞭解到了這些限制。 這些努力揭示了每個菌株在實驗室培養時產生的少量天然產物與每個基因組中大量產藥基因(足以產生三個或更多分子)之間的差距。 造成這種缺陷的原因尚不清楚,但可能與實驗室培養的人工條件有關,在實驗室培養中,通常將每個物種單獨培養。

最近的進展提高了天然產物發現復興的前景,儘管來源出乎意料。 我們的實驗室開發了一種新的演算法來掃描細菌基因組序列中的產藥基因。 該工具透過使在計算機上執行最困難的步驟成為可能來加速天然產物的發現過程:優先考慮最有可能編碼新型藥物的細菌物種,甚至特定的基因簇。 使用這種方法,我們驚訝地發現,在人類微生物群中存在大量產藥基因,而人類微生物群是一個以前未被挖掘用於生物活性小分子的生物群。 其他實驗室已經開發出基於合成生物學最新進展的互補技術。 現在可以以一種大大增加基因在替代的、實驗室友好的宿主中表達的可能性來“重構”一組產藥基因。


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這些進展為從微生物組開發藥物提出了兩個誘人的前景。 第一個將是系統地挖掘微生物組以尋找新藥,這建立在我們意想不到的發現之上,即腸道、皮膚、口腔和泌尿生殖道細菌可能是天然產物的多產生產者。 第二種可能性是將微生物本身用作藥物——最有可能以人工細菌群落的形式。 最近的臨床努力表明,糞便移植非常安全,新群落的植入非常普遍,這表明單一的聯合體可能在很大一部分人群中植入和發揮作用。 然而,如果使用經過充分研究的細菌群落而不是糞便樣本,則可以針對特定病症最佳化其產生的小分子混合物。 研究表明,這種方法可能對治療炎症性腸病,甚至代謝紊亂具有特殊的前景。

介導微生物群對宿主許多生物學效應的小分子最終可能被證明是新藥最豐富的來源之一。

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