2004年6月，我被要求檢查一位剛從大學畢業並已訂婚的22歲女性。在畢業前的幾個月裡，雪莉（不是她的真名）一直受到惱人的咳嗽困擾。最終，計算機斷層掃描 (CT) 顯示她的肺部及其周圍有多個腫塊。活組織檢查表明轉移性黑色素瘤已從雪莉不知道自己患有的皮膚癌擴散開來。她立即開始了化療，時間安排在倉促重新安排的婚禮前後。
不幸的是，在接下來的兩年裡，兩輪化療和腦部放射治療減緩但未能阻止腫瘤的擴散。雪莉快要無計可施了。我告訴她一項新研究，該研究正在測試一種創新藥物，該藥物旨在增強患者自身免疫系統對抗癌症的能力。
這是一項隨機試驗，這意味著並非每位參與者都能獲得這種新藥，當時稱為 MDX-010，但雪莉同意參加。經過四次治療後，一組新的 CT 掃描顯示，黑色素瘤的所有痕跡都消失了。直到今天，雪莉仍然完全緩解；她有兩個漂亮、健康的孩子，用她自己的話說，她“找回了自己的生活”。
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對我而言，作為一名癌症專家和研究人員，看到雪莉的轉變證實了我多年的希望，即科學家可以開發出強大的癌症療法，透過調動人體自身的免疫系統對抗惡性腫瘤來發揮作用。去年，當我們瞭解到這種療法和其他免疫療法在患有晚期白血病以及腎癌和肺癌的患者中也取得了類似的成功時，醫學界的樂觀情緒日益增長。儘管免疫療法絕非萬能藥，但最近的進展可能使我們能夠在癌症晚期階段取得比近幾十年更大的進展。
多層防禦
免疫系統可以控制癌症的觀點並不新鮮。利用宿主防禦對抗惡性腫瘤的嘗試可以追溯到 100 多年前，當時紐約癌症醫院（現為紀念斯隆-凱特琳癌症中心）的外科醫生威廉·科利嘗試使用熱滅活細菌來達到這一目的。科利注意到，一些患者如果在癌症手術後發生感染，似乎會活得更久，因此他假設，已動員起來對抗病原體的內在防禦系統也可能影響腫瘤。
在隨後的幾十年裡，基礎科學家揭示了許多關於構成這種保護系統的細胞，以及精確控制它的化學介質和分子開關。在那段時間裡，他們瞭解了免疫系統如何迅速動員起來檢測潛在的危險傳染性病原體，如細菌或病毒。同樣重要的是，研究人員詳細描述了通常會向免疫系統發出訊號以限制其反應的許多制衡機制，從而使其不會最終破壞過多的正常組織。總而言之，他們已經深入瞭解了免疫系統如何對癌症做出反應並受其影響。
針對病原體的第一層防禦由針對細菌和病毒的一般反應組成，該反應由稱為中性粒細胞和單核細胞的白細胞協調。這些細胞屬於所謂的先天免疫系統，其功能是識別所有細菌或病毒共有的分子解剖結構的某些方面——例如其外層包膜的一部分或其 DNA 和 RNA 分子結構中與高等生物中發現的結構不同的怪異之處。儘管這些白細胞不針對特定物種或蛋白質進行攻擊，但它們仍然設法摧毀了許多微生物入侵者，並因此產生了分子片段（稱為抗原），免疫系統的其他參與者將其視為外來物。
負責第二層防禦（稱為適應性免疫系統）的細胞以這些抗原為起點，進行更精確的目標反應，如果成功，將產生微生物入侵者的活記憶，以便將來更容易擊敗它們。兩種不同型別的細胞——T 細胞和 B 細胞——是這種適應性反應的核心。T 細胞有多種型別，但都來自胸腺（一個位於胸腔中央心臟正上方的器官）中出現的祖細胞。B 細胞最初來源於骨髓，併產生抗體分子。抗體和 T 細胞上的某些分子會聚集在特定抗原上，從而使免疫系統能夠靶向並摧毀在其表面展示這些抗原的細菌和受感染細胞。
圖片來源：Jen Christiansen
當免疫系統最佳執行時，其一般分支和適應性分支會協同作用，識別並清除體內危險的病原體。此外，一部分 T 細胞會保留對原始威脅的長期分子記憶，以便如果將來再次遇到該威脅，可以更快地將其消除。
癌症當然不是感染。它們是當人體自身的細胞發生某些遺傳和其他變化時產生的。即便如此，免疫系統應該能夠識別惡性細胞，因為它們會展示異常的分子片段，這些片段對於 T 細胞和 B 細胞來說應該是外來的。然而，由於各種原因，免疫系統通常無法有效地對抗癌症。多年來，增強反應的努力結果好壞參半。最近更持續成功的做法採取了不同的策略。事實證明，癌症有時會利用免疫系統的常用關閉開關，並積極抑制對惡性腫瘤的免疫反應。新方法試圖停用這些制動器。
制衡
拯救雪莉生命的實驗性藥物符合新正規化。它源於對一種名為 CTLA-4 的蛋白質的研究，該蛋白質存在於多種 T 細胞中，但僅在某些 T 細胞識別其靶標並從其他分子接收到“啟動”訊號後才會發揮作用。當啟用時，CTLA-4 和許多其他蛋白質像一系列分子制動器或檢查點一樣工作，阻止免疫系統變得過度破壞。
在缺乏這些檢查點的動物身上可以看到這些檢查點的必要性。經過基因工程改造的小鼠，使其缺乏 CTLA-4 蛋白，會在出生後三到四周內死亡。由於沒有任何東西可以阻止免疫反應的升級，啟用的 T 細胞會浸潤體內所有正常器官，導致其完全破壞。這項於 1995 年發表的研究表明，永久性缺乏這種單一分子可能會引起破壞性的自身免疫反應。
同年，當時在加州大學伯克利分校工作的詹姆斯·艾利森假設，如果可以暫時停用 CTLA-4 分子制動器，免疫系統將能夠對癌細胞發起更強烈的攻擊，從而導致腫瘤縮小。艾利森和他的同事著手在小鼠身上測試該假設，方法是遞送一種合成開發的抗體，該抗體阻礙 CTLA-4 的活性。
果然，阻斷 CTLA-4 導致移植到實驗動物體內的幾種型別的腫瘤（包括結腸癌和肉瘤）消退。在其他實驗中，當用 CTLA-4 阻斷抗體和一種實驗性疫苗（由改變的黑色素瘤細胞製成，旨在引發針對該癌症的特異性免疫攻擊）治療小鼠時，黑色素瘤腫瘤顯著縮小。
下一步是在人體中嘗試這種方法，該方法在技術上稱為免疫檢查點阻斷。艾利森轉向生物技術公司 Medarex，該公司開發了一種完全人源化的 CTLA-4 阻斷抗體（最初稱為 MDX-010，現在稱為 ipilimumab），並開始對患有對其他療法無反應的晚期癌症患者進行臨床試驗。Medarex 後來被百時美施貴寶收購，後者進一步開發了該藥物，並於 2011 年獲得了監管部門的批准。
從第一個實驗開始，到隨後的實驗，一些患者經歷了顯著的腫瘤消退。但在他們這樣做之前，早期測試治療是否有效的結果令人好奇。研究人員很快了解到，就免疫療法而言，評估癌症治療是否有效的常用方法可能會產生誤導。
成功率
腫瘤科醫生通常可以很快判斷出患者對標準抗癌治療的反應程度。我們使用各種影像技術——CT、正電子發射斷層掃描或磁共振成像——來測量腫瘤的大小，在開始治療前立即測量，然後在大約六週後再次測量。如果惡性生長明顯縮小，我們可以決定繼續治療，因為我們知道它正在產生效果，或者考慮不同的方法或完全停止治療。
對免疫療法做出此類決定並不那麼直接。首先，我們必須給免疫系統更多的時間來啟用，因此我們通常在治療開始後 12 周才第二次測量腫瘤的大小。然而，即使考慮到額外的六週觀察和治療，CTLA-4 阻斷實驗的結果仍然令人困惑。一些患者的掃描結果明顯好轉，而另一些患者則顯示原有腫瘤增大，甚至出現新的生長。然而，一些腫瘤較大的患者實際上感覺更好了。
我們現在看到了腫瘤在免疫療法後生長的兩種合理的解釋：治療無效，或者大量 T 細胞和其他免疫細胞已開始湧入惡性生長。換句話說，更大的腫瘤可能自相矛盾地意味著治療實際上正在起作用；我們只需要等待更長的時間才能讓腫瘤縮小。鑑於在免疫療法期間很難衡量進展，測試 ipilimumab 的研究人員現在使用簡單而重要的總體生存率評估（患者存活多久）作為其分析的最合適的終點。
最新的臨床研究結果表明，接受 ipilimumab 治療的轉移性黑色素瘤患者中，略高於 20% 的患者表現出對其疾病的長期控制，自開始治療以來存活了三年以上。這是一個值得注意的重要事實，因為在開發出 ipilimumab 等現代藥物之前，轉移性黑色素瘤的中位預期壽命為七到八個月。事實上，一些最早的接受者，如雪莉，在治療後五年多仍然活著。
與此同時，對第二種免疫系統制動分子 PD-1 的研究取得了進展，PD-1 分子分佈在許多 T 細胞的表面。當被某些其他分子結合時，PD-1 會迫使發現它的細胞自我摧毀——這是一個正常的過程，與密切相關的 CTLA-4 蛋白一樣，有助於使正在進行的免疫反應安全停止。然而，一些腫瘤細胞已經進化出防禦自身的方法，即用分子覆蓋其表面，這些分子會誘騙 T 細胞上的 PD-1 蛋白過早地啟動自毀序列。結果，任何攻擊癌細胞的 T 細胞都會收到自我摧毀的訊號。這個引人注目的例子是腫瘤可以使免疫系統失效的眾多方式之一。
六家公司——百時美施貴寶、CureTech、EMD Serono、基因泰克、默克和 MedImmune——現在已經開發出抗體，可以阻止各種腫瘤誘導 T 細胞中 PD-1 介導的自殺。在最近的試驗中，這些實驗性化合物在超過 30% 的晚期黑色素瘤患者中顯示出長期的緩解期，有些持續數年。我在紀念斯隆-凱特琳癌症中心的幾位同事以及許多其他中心的合作者已經嘗試在肺癌患者中使用這些 PD-1 阻斷劑。超過 20% 的參與者出現持久的消退。
2012 年 6 月報告的肺癌結果被證明是免疫療法領域的轉折點。持懷疑態度的臨床醫生再也不能將這種方法視為可能僅對少數幾種特定型別的腫瘤（例如黑色素瘤和腎癌）可行，這些腫瘤以前已被證明對免疫治療特別敏感。免疫療法現在似乎也適用於更廣泛的癌症。這種方法很可能很快就會與化療和放療一起成為許多型別腫瘤的標準治療方法。
與大多數癌症治療方法一樣，這些免疫療法也會引發一些副作用。例如，接受抗 CTLA-4 藥物治療的患者可能會出現皮膚和大腸的炎症反應，這是由於免疫細胞釋放過量的興奮性化學物質引起的。由此產生的皮疹和痛苦的痙攣和腹瀉通常可以透過潑尼松等免疫抑制類固醇來控制。接受 PD-1 阻斷療法的患者也可能出現這些發作——尤其是在腎臟、肺和肝臟中——但與 CTLA-4 阻斷相比，它們通常不那麼頻繁，並且通常嚴重程度較低。幸運的是，抗炎藥的使用似乎不會減弱任何一種藥物對腫瘤的治療效果。
炎症可能導致更大的問題。長期以來，研究人員一直擔心興奮性級聯反應可能導致全面的自身免疫反應，在這種反應中，免疫系統無法阻止針對越來越多的正常組織進行破壞。然而，與真正的自身免疫性疾病不同，這些炎症性副作用似乎是短暫的，並且在初次治療後不會復發。
由於抗 PD-1 和 CTLA-4 抗體似乎以不同的方式增強對腫瘤的免疫反應，因此調查同時使用這些藥物是否安全有效是有意義的。2007 年，對患有結腸癌和黑色素瘤的實驗動物進行的實驗表明，CTLA-4 和 PD-1 阻斷的組合比單獨使用任何一種藥物更有效。因此，2010 年，我的團隊與耶魯大學的馬里奧·斯茲諾爾合作，決定對 53 名轉移性黑色素瘤患者進行一項小型的 ipilimumab 和 PD-1 阻斷藥物 nivolumab 的安全性研究。
我們在去年的一次醫學會議上報告的結果令人印象深刻。超過 50% 的接受我們認為最佳劑量的抗體治療的患者顯示腫瘤縮小了原來大小的一半以上。這些反應似乎與單獨使用任何一種藥物所見的反應截然不同。副作用比單獨使用每種藥物都更常見，但與以前一樣，可以透過皮質類固醇控制。重要的是要注意，這些只是規模適中的研究的早期結果，並且在更大或更長期的試驗中可能不會顯得那麼有利。我們目前正在對 900 多名黑色素瘤患者進行一項更廣泛的 ipilimumab 和 nivolumab 聯合阻斷研究。
其他研究人員正在研究這種聯合免疫療法，用於治療肺癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌和胰腺癌。如果癌細胞以觸發先天免疫系統分支的方式死亡，那麼在腫瘤上直接進行攻擊（透過化療或放療）也可能使免疫療法更有效。結果可能是治療腫瘤細胞和允許免疫系統更積極地識別碎片的一種完美的治療“風暴”。這種組合還應該允許形成記憶 T 細胞，這些細胞將在治療停止後很長時間內對進一步的癌症生長保持增強的警惕性。這種免疫療法是否可以或應該與目前正在開發的其他型別的免疫療法（如癌症疫苗）結合使用以獲得更大的效果，仍有待觀察。
總而言之，我相信現在終於可以開始現實地考慮長期緩解，甚至治癒，因為我們現在可以將針對腫瘤的標準療法與增強患者自身防禦能力的免疫療法結合起來。