肌萎縮側索硬化症（ALS）在毫無預警的情況下襲擊人體。這種疾病剝奪了神經細胞與身體肌肉互動的能力，最初無痛，最初的症狀很微妙——例如絆倒、笨拙感增加和口齒不清——這些症狀常常被忽視。這種疾病本身並沒有引起公眾的太多關注，直到傳奇的紐約揚基隊一壘手盧·伽雷格開始無緣無故地掉球和在球場上倒下。伽雷格因連續14年參加2130場比賽而被譽為“鐵馬”，於1939年6月被診斷出患有ALS，並在次月在揚基體育場發表了感人肺腑的告別演說。伽雷格的肌肉控制喪失進展迅速，到12月，他已虛弱得無法參加國家棒球名人堂的入選儀式。逐漸蔓延的癱瘓最終使他臥床不起。他於1941年6月去世，享年37歲。
今天，美國每年有超過6000人被診斷出患有ALS，在美國通常被稱為盧伽雷氏症，在歐洲則被稱為運動神經元疾病。它通常侵襲50至60歲之間的人，但可能更早甚至晚至80多歲開始發病。在其發病時，大腦和脊髓中稱為運動神經元的神經細胞開始死亡。由於這些細胞將訊號從大腦透過脊髓傳送到肌肉，它們的死亡會導致行動能力、靈活性、言語甚至吞嚥能力的喪失。在大多數情況下，大腦的較高功能仍然完好無損：患有ALS的人不得不眼睜睜地看著自己的身體隨著疾病無情地發展而走向衰亡。他們很快就會坐上輪椅，最終臥床不起。他們最終喪失了溝通、進食或自主呼吸的能力，大多數人在三到五年內死於呼吸衰竭。唯一獲得美國食品和藥物管理局批准的ALS藥物是穀氨酸阻滯劑利魯唑，它可以平均延長三個月的生存期。目前尚無治癒方法。
法國神經病學先驅讓-馬丁·沙可於1869年發現了這種疾病，並在其名稱中概括了對它的描述：“肌萎縮”意味著沒有肌肉營養；“側索”指的是脊髓中垂死的運動神經元細胞所在的部分割槽域；“硬化”是指神經退行性過程展開時發生的硬化或疤痕形成。儘管沙可的描述直截了當，但在近一個半世紀之後，ALS的複雜性仍然困擾著研究人員。儘管這種疾病總是致命的，但由於未知原因，大約10%的患者存活時間超過10年，有些人甚至更長。這一少數群體包括物理學家斯蒂芬·霍金，他與ALS一起生活了五十多年，這已成為傳奇。目前的研究表明，環境因素在引發ALS方面僅起很小的作用，可能只是增加了已經具有遺傳易感性的人的脆弱性。最令人費解的是，這種疾病的發生很大程度上是隨機的。只有不到10%的病例是由家族中代代相傳的遺傳特徵引起的。其餘病例被歸類為非遺傳性或散發性。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保關於塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
在過去的十年中，先進的測序技術使我們對這種疾病的潛在生物學有了指數級的增長。正在進行的研究表明，許多不同的基因，單獨或協同作用，可以增加個體的易感性。特定的突變與幾乎70%的家族性病例和大約10%的散發性ALS有關。反過來，這種大量的新遺傳資料正在為更好的治療開闢許多有希望的途徑。基因沉默已成為某些形式ALS的潛在治療方法，兩種針對不同致病基因的藥物計劃於今年進行臨床試驗。與此同時，研究人員正在識別預示疾病的生物標誌物，包括體液中的可測量物質或大腦中的電活動，這些生物標誌物可以幫助臨床醫生做出早期診斷並更好地評估疾病的進展。此類生物標誌物也可能在其他藥物療法的開發中發揮作用。
早期遺傳線索
儘管家族性ALS患者（他們中的大多數人有50%的機率將其遺傳給下一代）僅佔ALS患者的一小部分，但他們在幫助揭開該疾病的遺傳基礎方面發揮了超出比例的作用。ALS的第一個遺傳聯絡出現在1993年，當時的研究發現，在大約20%的家族性ALS病例中，一個名為SOD1的基因發生了突變。SOD1編碼抗氧化酶超氧化物歧化酶，該酶將高活性分子超氧化物（一種氧自由基）轉化為危害較小的形式。
研究人員最初推測，SOD1中的突變可能會削弱該酶的抗氧化能力，從而使氧自由基對運動神經元造成嚴重破壞。四分之一個世紀後，我們幾乎可以肯定地瞭解到，事實並非如此。相反，似乎這種突變引發了科學家所說的毒性功能獲得，即該酶所做的事情超出了其正常應做的事情。
特別是，新功能會導致神經元中某些蛋白質的形狀發生變化。大多數ALS患者的屍檢顯示出一種典型的腦部病理模式：運動神經元內蛋白質團塊的積累。為了使這些神經元發揮最佳功能，細胞內部的蛋白質構建塊必須有效地回收利用；而在ALS中，這種回收系統會崩潰。所有蛋白質，包括酶，在細胞中合成時都需要採用精確的三維形狀，這樣才能正常工作。研究人員最終發現，突變似乎會導致單個蛋白質錯誤摺疊，然後聚集在一起。細胞會用泛素（一種分子標記）標記這些形狀異常的蛋白質，這表明它們需要被移除。當這種細胞清除系統不堪重負時，垃圾就會堆積起來。在某些型別的家族性ALS患者中，運動神經元中佈滿了用泛素標記的異常SOD1蛋白質團塊。
ALS研究的一項重大突破發生在2006年，當時科學家們研究了沒有SOD1突變的ALS病例。在幾乎每一個病例中，他們都發現另一種名為TDP-43的蛋白質也在運動神經元內聚集。TDP-43屬於一類蛋白質，這些蛋白質調節信使RNA的活性——信使RNA是DNA的移動副本，充當製造基因DNA“字母”編碼的蛋白質的模板。TDP-43與信使RNA結合，引導其在細胞核中的加工，將其運輸到細胞中需要去的地方，並執行對將RNA“翻譯”成蛋白質很重要的其他功能。不知何故，在ALS中，TDP-43蛋白被拉出細胞核，開始在周圍的細胞質中積累。它甚至可能充當一種“沉澱池”，將自身的額外副本拉入細胞質中。科學家們尚未確定TDP-43是表現出功能喪失（因為它被從細胞核中拉出）還是毒性功能獲得（因為它在細胞質中積聚），或者兩者兼而有之。
在大多數ALS病例中，TDP-43被確認為關鍵的聚集蛋白，這有助於遺傳學家將注意力集中在編碼它的特定基因TARDBP上，他們在一些患有遺傳性疾病的家庭中發現了罕見的突變。這項工作的主要突破是概念上的發現，即RNA結合蛋白的改變可能導致ALS。研究人員隨後又發現了幾個導致ALS的基因，這些基因產生的蛋白質參與調節RNA，並預計可能還有更多。2000年代後期見證了ALS遺傳學發現的爆炸式增長，每年都會出現一到兩個新的ALS基因。但最令人興奮的發現還在後頭。
DNA重複序列失控
這些發現來自對幾個患有遺傳性ALS的家庭的研究。2011年，兩個科學團隊分別報告稱，他們在基因中發現了一種特殊型別的突變，該基因的名字也很奇特——C9ORF72，它代表第9號染色體上的第72個開放閱讀框，或基因中編碼蛋白質的部分。在健康人中，該基因包含一個短的DNA序列——GGGGCC——重複2到23次。在攜帶C9ORF72突變的人中，該片段重複數百次甚至數千次。
圖片來源：Jen Christiansen
隨後的研究表明，這些過度的重複可以解釋40%到50%的家族性ALS病例和5%到10%的看似散發性病例。有趣的是，這些突變的發現為ALS和另一種疾病（一種稱為額顳葉變性（FTD）的痴呆症）之間提供了遺傳聯絡。FTD的特點是性格和決策能力發生變化。C9ORF72突變可能導致ALS或FTD，甚至兩者兼而有之，稱為ALS-FTD。而且，在攜帶C9ORF72突變的人的神經元中，也會積聚無處不在的TDP-43蛋白團塊，這為這兩種疾病之間提供了又一個聯絡。這種關聯暗示ALS和FTD可能是一系列相關疾病的一部分，儘管同一基因中的突變如何導致如此不同的症狀尚不清楚。
研究人員正在研究三種細胞機制，這些機制可能解釋這種神秘基因中的突變如何導致ALS。重複的DNA片段可能會干擾遺傳密碼正常複製到信使RNA中，然後翻譯成C9ORF72蛋白的方式，從而減少合成的蛋白質數量。這種減少可能會削弱該蛋白質的作用，儘管其確切功能仍然未知。或者，可能存在毒性功能獲得：也許重複序列導致RNA本身形成團塊，這些團塊在神經元細胞核中積累並像“沉澱池”一樣發揮作用，捕獲RNA結合蛋白並阻止它們進行正常的活動。或者，由於分子生物學中一種奇異的曲折，也可能存在毒性功能獲得，其中擴充套件的重複序列被翻譯成小的致病蛋白，這些蛋白本身容易在攜帶C9ORF72突變的人的神經元中聚集。
到目前為止，證據表明C9ORF72突變透過毒性功能獲得導致ALS，儘管RNA團塊和蛋白質團塊的相對貢獻仍然不清楚。最終，這種區別可能並不重要，因為人們正在開發治療策略，這些策略可以一舉關閉突變基因產生的RNA和蛋白質的生產。
重複序列警察來救援？
使用稱為反義寡核苷酸（ASO）的合成分子進行基因沉默代表了神經退行性疾病中最令人興奮的新治療進展之一。ASO分子的設計目的是定位並結合到特定基因產生的信使RNA分子上，這反過來又會促使一種酶迅速發揮作用並攻擊RNA-ASO雜合體。ASO可以導致幾乎選擇性地破壞突變基因產生的任何RNA。對於C9ORF72，齧齒動物研究表明，旨在破壞運動神經元中RNA團塊的反義分子也可以破壞異常重複蛋白的團塊，並防止新的蛋白質團塊形成。
旨在靶向突變C9ORF72基因的反義藥物預計將於今年進入人體臨床試驗。與此同時，研究人員還為SOD1引起的家族性ALS設計了一種反義劑，一項初步臨床試驗的結果表明，將其注射到脊柱的充滿液體的空間是安全的，選擇該部位是為了使藥物能夠穿過圍繞大腦流動的腦脊液，並進入運動神經元。
為另一種神經退行性疾病（稱為脊髓性肌萎縮症）開發的ASO的成功，使研究人員有理由保持謹慎樂觀。這種嬰兒遺傳性運動神經元疾病與ALS相似。極少有患有該疾病的兒童能活過三歲生日。在最近的兩項旨在糾正導致異常信使RNA的基因缺陷的反義藥物臨床試驗中，患有脊髓性肌萎縮症的兒童在運動技能方面表現出如此顯著的改善，以至於美國食品藥品管理局加速了這些試驗，並在2016年12月下旬正式批准了該藥物。
破解散發性ALS
對具有明確家族遺傳模式的罕見形式ALS的研究為更好地理解該疾病的潛在生物學機制鋪平了道路。未來最大的挑戰是識別散發性ALS患者基因組中的突變，這些突變使他們易患該疾病。世界各地正在努力收集ALS患者的DNA樣本，並仔細檢查他們的基因組以獲取資料。
為了加快這項任務，遺傳學家開發了一種微晶片，使他們能夠進行所謂的全基因組關聯研究（GWAS），以便輕鬆比較ALS患者和健康人的基因組。該晶片側重於已知具有稱為單核苷酸多型性變異的基因組區域——即DNA字母或核苷酸可能因人而異的位置。GWAS是相關性的，因此無法揭示某事物是否導致ALS，但它們可以識別值得進一步檢查的可疑差異。最近幾項對超過10000名ALS患者和超過20000名健康人進行GWAS的國際努力，發現了一些基因組差異，目前正在研究中。新技術還簡化了遺傳資料的收集過程，使得在一天內對個體全基因組進行測序成為可能，費用不到1000美元。如果您僅對外顯子（基因組中編碼蛋白質的部分）進行測序，則花費的時間和金錢甚至更少。
一旦研究人員彙編了與ALS易感性相關的遺傳變異的綜合目錄，他們將嘗試破譯與ALS相關的基因突變增加疾病風險的複雜方式。該嘗試將包括研究各種基因如何相互作用，並調查某些形式的ALS是否可能涉及多個突變基因，以及考慮環境因素如何幫助在某些人中引發該疾病。一些新的研究表明，ALS甚至可能部分源於休眠逆轉錄病毒的重新啟用——一種病毒DNA序列，很久以前插入基因組，通常會靜靜地存在。可能是某些ALS患者體內的逆轉錄病毒在大腦中的神經元之間跳躍，可能造成損害並在其後引發疾病。
有希望的新線索
越來越多的研究表明，ALS不僅僅是一種運動神經元死亡的疾病。所謂的神經膠質細胞，它們在大腦和中樞神經系統中甚至比神經元更豐富，也可能發揮重要作用。神經膠質細胞執行多種功能：有些為神經元提供物理支援；另一些調節大腦的內部環境，特別是神經元及其突觸周圍的液體。最近對攜帶SOD1基因突變的小鼠的研究產生了一個驚喜。儘管動物的運動神經元中仍然存在有毒的SOD1蛋白，但關閉神經膠質細胞中突變基因的合成延長了壽命。看來ALS可能起源於運動神經元，但與神經膠質細胞的溝通有助於推動疾病的進展。神經膠質細胞也可能透過產生毒性因子來促進ALS，儘管科學家們不太確定該因子是什麼或如何起作用。一旦確定了該因子（或因子），就可以開發阻止其產生或阻止其將不良訊號傳遞給運動神經元的能力的方法，以減緩或阻止ALS。
在探索ALS無數病因的過程中，研究人員也在爭先恐後地識別可以幫助醫生評估疾病進展的生物標誌物。例如，正在進行的努力旨在檢測由C9ORF72 DNA擴充套件產生的異常重複蛋白，這些蛋白存在於容易獲得的體液中，例如血液或脊髓液。在三月份，我們中的一位（彼得魯切利）報告說，他在ALS和ALS-FTD患者以及突變基因的無症狀攜帶者的腦脊液中檢測到了這些蛋白質。這些測量結果可能有助於早期診斷。其他生物標誌物研究的重點是開發影像學技術，以幫助檢測在TDP-43蛋白團塊開始殺死運動神經元之前，這些團塊就在ALS患者的大腦中積聚。所有這些生物標誌物也可以作為有用的基準來判斷臨床試驗中潛在療法的成功。
遺傳學和基因組學領域正在快速發展，以及新的和改進的生物標誌物的開發，將迎來ALS精準醫療的時代。在不久的將來，患者將根據他們患有的ALS型別進行分組，然後接受為他們量身定製的治療或預防措施。
社交媒體的力量
過去十年ALS研究取得的許多進展可以歸因於大量患有該疾病的個人願意貢獻時間和DNA來參與大規模基因組學研究。ALS患者及其家人還透過社交媒體的力量幫助提高了公眾意識，並募集資金來支援正在進行的研究和患者服務。
包括一級方程式賽車手丹尼爾·裡卡多在內的數百萬人制作的ALS冰桶挑戰影片幫助提高了人們的意識併為研究籌集了資金。圖片來源：馬克·湯普森 Getty Images
“ALS冰桶挑戰”在2014年風靡網際網路。皮特·弗雷茨是波士頓學院棒球隊的前隊長，他在兩年前27歲時被診斷出患有ALS，當他在Facebook上釋出一段影片，挑戰他的朋友們將冰水桶倒在自己頭上，為ALS協會籌款時，幫助推動了這項活動。該活動迅速在網上走紅，包括馬克·扎克伯格、比爾·蓋茨、奧普拉·溫弗瑞、萊昂納多·迪卡普里奧和勒布朗·詹姆斯在內的一眾名人接受了挑戰。在為期八週的時間裡，Facebook使用者釋出了超過1700萬個自己為這項事業溼透的影片。支持者最終籌集了超過1.15億美元，其中67%用於研究，20%用於患者和社群服務，9%用於公眾和專業教育。
ALS是一種極其殘酷的疾病。在伽雷格在揚基體育場發表了激動人心的退役演說——他在演講中著名地稱自己為“地球上最幸運的人”——以及他被診斷出患有該疾病的訊息傳開之前，大多數患上該疾病的人都默默地承受著痛苦。但現在公眾意識持續增強，部分原因是像弗雷茨這樣的人。他幫助發起的社交媒體活動使ALS協會重獲新生，此後該協會的研究年度預算增加了兩倍。科學家們樂觀地認為，我們對ALS生物學的理解將繼續爆炸式增長，並且擴大範圍搜尋致病基因將為控制這種隱形殺手帶來更好的療法。