越來越多的研究表明，阿爾茨海默病的根源在於一種名為 tau 蛋白的蛋白質在大腦中的沉積。然而，迄今為止，針對這種異常蛋白治療痴呆症的方法結果好壞參半，一種有前景的抗 tau 蛋白化合物最近在晚期臨床試驗中失敗。然而，一項新的研究暗示，對這種已確立策略的改進可能會產生更好的結果。昨天發表在《科學轉化醫學》雜誌上的研究結果表明，稱為反義寡核苷酸或 ASO 的化合物可能不僅能降低現有 tau 蛋白的水平，還能阻止其形成。
ASO 是經過修飾的類 DNA 分子，旨在識別和切割特定的 RNA 序列，從而阻止它們指導某種蛋白質的產生。這類藥物在治療多種疾病方面顯示出前景，包括多種腦部疾病：一種 ASO 去年被批准用於治療脊髓性肌萎縮症，這是一種毀滅性的嬰兒期疾病；其他 ASO 正在ALS 和亨廷頓病的研究中。
這項新研究的作者發現，ASO 預防了 tau 蛋白腦病（包括阿爾茨海默病以及罕見的腦部疾病，如進行性核上性麻痺和皮質基底節變性）小鼠模型中的認知問題。該研究還發現，用 ASO 治療可減少腦部炎症（被認為與阿爾茨海默病有關）、預防神經元死亡，甚至減少大腦中已存在的 tau 蛋白聚集體。為了更接近於與人類的相關性，研究人員進一步證明，靶向 tau 蛋白的 ASO 治療可降低猴子體內的 tau 蛋白水平。“目前正在研究許多基於 tau 蛋白的治療方法，”主要研究作者 Sarah DeVos 說，她當時是聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究生。“但據我們所知，這是第一種真正降低蛋白質表達的藥物——它甚至可以阻止蛋白質的產生。”
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許多其他有前景的早期抗 tau 蛋白療法透過利用免疫系統攻擊現有蛋白質沉積物發揮作用，這些沉積物由於其纏結的性質而被稱為“神經原纖維纏結”（想想：微小的細胞風滾草）。如果 ASO 方法不僅可以幫助清除此類沉積物，還可以防止它們首先出現，那麼它將成為預防和治療 tau 蛋白相關疾病的組合拳。“透過防止新的纏結產生，”DeVos 推測，“我們正在減輕 [tau 蛋白清除] 細胞機制的負擔。”因此，神經元能夠更好地處理確實會積累的 tau 蛋白。
與大多數早期治療方法一樣，研究人員必須在推進人體試驗之前確定治療的安全性。“毒理學研究是下一步，”該研究的資深作者 Timothy Miller 說，他也是華盛頓大學的神經學家。“我們需要確保靶向 tau 蛋白的反義寡核苷酸對人體是安全的。然後我們需要看看我們的化合物是否像在小鼠和猴子身上那樣降低人體內的 tau 蛋白水平。”
最終，Miller 最熱衷於測試降低 tau 蛋白水平是否對患有阿爾茨海默病和其他基於 tau 蛋白的疾病的人有益。阿爾茨海默病病理學非常複雜。除了 tau 蛋白積聚外，大腦炎症被認為在該疾病中也起作用，澱粉樣蛋白的積累也是如此。這項新研究的一個侷限性在於其模型，該模型僅部分反映了阿爾茨海默病；研究中使用的小鼠大腦患有純粹的 tau 蛋白病，沒有同時發生的澱粉樣蛋白沉積。然而，正如 DeVos 指出的那樣，過去的研究表明，tau 蛋白沉積物與認知能力下降的關係比澱粉樣蛋白更密切。
抑制 tau 蛋白產生的另一個擔憂可能是，鑑於 tau 蛋白存在於正常神經元中，該蛋白質可能具有某些重要功能。從理論上講，降低 tau 蛋白水平可能會引發對大腦的其他損害。然而，在新工作中沒有觀察到 ASO 治療的任何不良影響。DeVos 和 Miller 還表示，潛在的副作用是可以處理的，因為 ASO 可以精確滴定以將 tau 蛋白降低到所需的水平。
專家敦促謹慎地將這些發現應用於人類。“結果令人印象深刻，但我們必須記住，小鼠不是人，將人類疾病小鼠模型的結果外推到人類需要謹慎進行，”杜克大學醫學和精神病學教授 James Burke 說，他沒有參與這項研究。“在基於澱粉樣蛋白的阿爾茨海默病小鼠模型中獲得成功的療法在臨床上的成功非常有限。”
Burke 還指出，ASO 不能口服或透過靜脈或肌肉注射給藥。與研究中的小鼠一樣，患者可能需要導管將藥物直接輸送到大腦的腦室，即填充液體的腔室，其內容物可以緩衝大腦。儘管如此，他反駁道，“如果該藥物對疾病進展有顯著影響，那麼這將是一個很小的代價。”他還同意，在阿爾茨海默病中，tau 蛋白可能比澱粉樣蛋白是更好的治療靶點，並且 DeVos、Miller 及其同事已將 tau 蛋白 ASO 更接近神經退行性疾病臨床。
威爾康奈爾醫學院的神經學家 Richard Isaacson 也同意，他也沒有參與這項新研究。“雖然是初步的，但這是一個有希望的發現，值得在動物和人體試驗中進一步研究。未來阿爾茨海默病的治療將依賴於針對多種共存病理（如澱粉樣蛋白和 tau 蛋白）的多模式方法。”
Miller 充滿希望。“我們認為，鑑於這些相同的療法在其他神經系統疾病中顯示出療效，現在在人體中推進這種療法的路徑是明確的。將這種療法向前推進具有真正的潛力。”