一項對精確編輯 DNA 技術的改進，增強了其糾正人類缺陷基因的能力。這種名為 CRISPR 的方法已在實驗室中用於插入和移除動物胚胎中的基因組缺陷。但是，CRISPR 所依賴的機制（一種名為 Cas9 的基因編輯酶和引導其到達靶點的 RNA 分子）的遺傳指令，對於有效地運送到人體大部分細胞來說，體積都太大了。
本週，研究人員報告了一種可能繞過該障礙的方法：一種由基因編碼的 Cas9 酶，該基因的大小約為目前使用的基因的四分之三。這項於 4 月 1 日在《自然》雜誌上發表的發現，可能為治療多種遺傳疾病開啟大門（F. A. Ran 等人，《自然》，http://dx.doi.org/10.1038/nature14299; 2015）。
哈佛大學位於馬薩諸塞州劍橋市的化學生物學家大衛·劉說：“人類有成千上萬種疾病與特定的基因變化有關，他沒有參與最新的研究。“其中相當大一部分有可能透過基因組編輯來解決。”
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基因組編輯引發了爭議，有未經證實的報道稱其已用於人類胚胎。一些科學家表示擔憂，認為這項技術可能被生育醫生用於編輯人類胚胎的基因，在其安全性得到證實之前（另見 E. Lanphier 等人，《自然》 519, 410–411; 2015）。這種擔憂因以下事實而加劇：該程式在胚胎中產生的變化將傳遞給所有後代，而不會給任何受影響的人提供同意的機會（見 《自然》 519, 272; 2015）。但在兒童和成人的非生殖細胞中，代際問題不是問題，研究人員和公司已經在競相開發 CRISPR 作為一種臨床工具。
追求這種應用的倫理可能更直接，但其實施可能比在胚胎中使用 CRISPR 更困難。一個胚胎由少量細胞組成，這些細胞會發育成人類。在該階段編輯基因組只需將必要的 CRISPR 元件注入少量細胞即可。然而，成年人是由數萬億個細胞組成的混合體，這些細胞組裝成許多不同的組織。研究人員擔心如何將 CRISPR 機制靶向到缺陷基因正在破壞生理過程的特定細胞。
Intellia Therapeutics 執行長內桑·伯明翰說：“你可以擁有世界上最優的基因編輯系統，但如果你不能將其輸送到適當的細胞型別，那它就無關緊要了。” Intellia Therapeutics 位於馬薩諸塞州劍橋市，旨在將基因組編輯技術引入臨床。“我們正在花費大量時間來研究它。”
緊密貼合
基因治療研究人員經常利用一種名為 AAV 的病毒將外源基因穿梭到成熟的人體細胞中。然而，大多數實驗室使用的編碼 Cas9 蛋白的基因都太大，無法與 Cas9 功能所需的額外序列一起裝入 AAV 基因組的狹小空間中。
麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的馮張和他的同事決定從細菌基因組中尋找解決方案，因為 CRISPR 系統源於細菌用來剪下掉其基因組中不需要的 DNA 序列的過程。張的團隊分析了來自數百種細菌的 600 多個 Cas9 酶的編碼基因，以尋找可以包裝在 AAV 中並輸送到成熟細胞的更小版本。
金黃色葡萄球菌（一種最著名的引起皮膚感染和食物中毒的細菌）中編碼 Cas9 的基因比常用 Cas9 的基因小 1000 多個 DNA 字母。研究人員將其與 RNA 一起裝入 AAV，RNA 將靶向該酶以修飾肝臟中的膽固醇調節基因。在給小鼠注射修飾後的病毒一週內，研究小組發現超過 40% 的肝細胞含有修飾後的基因。
劉說：“對於基因組工程師可支配的工具集來說，這是一個極好的補充。”他一直在開發將較大的 Cas9 蛋白與其引導 RNA 結合，無需依賴病毒即可將其運輸到細胞中的方法。伯明翰表示，他預計實驗室將開發多種交付機制，以適應各個組織。
目前，北卡羅來納州達勒姆市杜克大學的生物醫學工程師查爾斯·格斯巴赫渴望在小鼠中使用較小的 Cas9 酶，以嘗試糾正與杜氏肌營養不良症相關的突變，杜氏肌營養不良症是一種毀滅性的人類疾病，在全球範圍內每 3500 名男孩中就有一人患病。他說，這也許是將 CRISPR 帶入臨床的方法，但現在斷言還為時過早。“這是一個快速發展的領域，”他說。“還有很多東西尚未嘗試。”
本文經許可轉載，並於2015 年 4 月 1 日首次發表。