根據今天發表在Nature雜誌上的一項研究，研究人員在研究他們認為是“肥胖基因”的基因時，似乎找錯了地方。研究表明，真正的罪魁禍首是另一個與疑似肥胖基因相互作用的基因。
2007年，幾項基因組研究發現了一個名為FTO的基因突變，該突變與人類肥胖和2型糖尿病風險增加密切相關。隨後的 mice 研究表明，該基因與身體質量之間存在聯絡。因此，包括芝加哥大學遺傳學家 Marcelo Nóbrega 在內的研究人員認為，他們已經找到了一個有希望導致肥胖的基因候選者。
這些突變位於FTO的非編碼部分，這些部分參與調節基因表達。但是，當 Nóbrega 仔細觀察時，他發現有些不對勁。這些調控區域包含一些肺特有的元件，而FTO在肺組織中並不表達。“這讓我們停了下來，”他說。“為什麼在FTO不表達的組織中，會有推測會調控FTO的調控元件？”
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這不是第一個危險訊號。他說，先前試圖尋找肥胖相關突變的存在與FTO的表達水平之間聯絡的嘗試是“徹底的失敗”。 Nóbrega 補充說，當他在會議上展示他的新成果時，很多人來找他說“我就知道這裡有問題”。
因此，Nóbrega 的團隊擴大了範圍，在FTO的更廣泛的鄰域中尋找表達與突變相匹配的基因，並發現了IRX3，這是一個距離約 50 萬個鹼基對的基因。IRX3編碼轉錄因子——一種參與調節其他基因表達的蛋白質——並在大腦中高度表達，這與它在調節能量代謝和飲食行為中的作用相符。
當他們檢查染色體的環狀三維結構時，該染色體上FTO和IRX3基因都位於 mice、斑馬魚和人類細胞中，他們發現FTO中與肥胖相關的區域實際上與IRX3的啟動子（充當開啟/關閉開關的初始基因序列）物理接觸。因此，開啟IRX3的開關實際上位於遠離IRX3本身的地方，在另一個基因內部。“我們認為基因組是線性的東西，但它實際上是一個複雜的三維結構，會自身盤繞，”他說。
遠端基因 IRX3似乎也與肥胖密切相關。研究小組發現，在腦組織樣本中，攜帶肥胖相關突變之一的人表現出更高水平的IRX3表達，但FTO表達水平不高。 Nóbrega 和他的同事還發現，缺乏該基因的 mice 比具有功能性IRX3基因的 mice 體重輕 25-30%；在高脂肪飲食下不會增加體重；對糖尿病等代謝紊亂具有抵抗力，並且具有更多被稱為棕色脂肪的能量燃燒細胞。在下丘腦（已知調節攝食行為和能量平衡的大腦區域）中IRX3表達被阻斷的 mice 中也觀察到了相同的結果。
英國欣克斯頓韋爾科姆信託桑格研究所的遺傳學家 Inês Barroso 說，這項工作回答了基因組範圍關聯研究 (GWAS) 中發現的聯絡的一些生物學問題。“這始終是棘手的事情； GWAS 給你一個關聯，但這只是基因組上的一個標記，它實際上並沒有說明它影響哪個基因，”她說。“這強烈表明，體重調節將透過IRX3而不是FTO進行。”
Nóbrega 認為，遺傳學家在處理遺傳關聯研究時，應牢記這種遠端基因之間意外相互作用的例子。“可能還有許多其他情況是人們在研究錯誤的基因，”他說。“我們可能是在追逐幽靈。”