對我們許多人來說，阿爾茨海默病是一種熟悉而可怕的疾病。據估計，僅在美國就有 530 萬人患病，這種疾病緩慢而無情地剝奪患者的記憶力、判斷力和感知力，最終甚至會削弱他們執行日常任務的能力。這些症狀背後的機制尚未完全瞭解。該疾病主要歸因於蛋白質的異常積聚，這些蛋白質會在大腦中形成澱粉樣β斑塊和纏結，從而引發炎症並導致大腦連線（稱為突觸）的喪失，這種影響與認知能力下降的關聯最為密切。
在本週《科學》雜誌上發表的一項研究中，由波士頓兒童醫院的神經學家貝絲·史蒂文斯領導的研究團隊發現，突觸喪失實際上可能在阿爾茨海默病早期就已發生。專家們此前認為，突觸喪失是這些蛋白質病變的繼發效應，但研究發現，這個過程可能在斑塊形成之前很久就開始了。
突觸消除，或“突觸修剪”，是發育過程中發生的正常過程，也是多年來一直吸引史蒂文斯關注的過程。她發現，一些啟動免疫反應以清除體內任何疾病先兆的蛋白質，也在標記虛弱或不需要的突觸以進行消除方面發揮作用。這個過程使被稱為小膠質細胞的特殊“吃豆人”樣腦細胞能夠吞噬目標突觸，為更精確的大腦佈線鋪平道路。
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在我們的一生中，大腦的連線點都在不斷地修剪和調整，這個過程對正常發育至關重要。史蒂文斯和她的團隊懷疑，參與這種修剪的機制可能會異常地重新啟動，或者說是被“劫持”，從而導致阿爾茨海默病中的突觸喪失。“這就是我們在解決這個問題的方式上的獨特之處，”她說。“啟動這個專案的許多工作都源於我們對這些通路在正常大腦發育中如何運作的瞭解，隨著我們更多地瞭解它如何正常運作，我們認為這將為我們提供關於如何在疾病中靶向它的新穎見解。”
研究人員使用阿爾茨海默病小鼠模型測試了他們的理論，並採用高解析度成像技術來精確定位突觸喪失發生的時間和地點。在這個齧齒動物模型中，在斑塊出現之前有一段時間視窗，在此期間，研究人員觀察到小鼠的海馬體（負責記憶和學習的大腦區域）正在失去突觸。
史蒂文斯指出，特別引人注目的是，研究人員還發現 C1q 的高表達，C1q 是一種參與正常突觸修剪的蛋白質。“所以我們想知道：[這些蛋白質]是否可能導致這些模型中的突觸喪失？”她說。研究人員敲除了 C1q 和 C3（一種由 C1q 啟用的蛋白質）的基因，發現這樣做後，他們保護了小鼠的突觸。
為了更好地解釋這一發現，該團隊轉向了另一種蛋白質，澱粉樣β蛋白，這種蛋白質以可溶形式存在時，在積聚和硬化成斑塊之前，已被發現對突觸有毒性。研究人員將這種有毒形式的澱粉樣β蛋白輸送到三組小鼠體內：一組是正常的對照組，一組是基因上缺乏 C1q 的組，還有一組是用阻斷大腦中 C1q 功能的抗體治療的組。在第一組中，海馬體發生了廣泛的突觸喪失，而在 C1q 受到抑制的小鼠中，則沒有發生這種喪失。“這向我們表明，C1q 和澱粉樣β蛋白在同一通路中協同工作，”史蒂文斯說。“C1q 是澱粉樣β蛋白造成這種損害所必需的。” 使用這個實驗模型，研究人員隨後觀察了小膠質細胞的行為，發現可溶形式的澱粉樣β蛋白刺激小膠質細胞吞噬突觸。然而，抑制 C1q 可以防止這種影響。
加州大學戴維斯分校的神經生物學家金伯利·麥卡利斯特（未參與這項研究）說：“這項研究是我們理解阿爾茨海默病分子機制的重大進展，它證明了免疫分子在該疾病中的因果作用。” 愛丁堡大學的神經科學家塔拉·斯派爾斯-瓊斯（也與該研究無關）補充說：“這真的讓我感到興奮。” “它將該領域的兩個部分結合在一起……突觸喪失和炎症問題是相關的。”
悉尼大學的神經病理學家曼努埃爾·格雷伯（未參與這項研究，但與小膠質細胞進行了廣泛合作）認為，這些發現也將對科學家們關注這些細胞的功能發揮重要作用。“這篇論文突出了大腦的這種維護系統，而這個系統尚未得到充分重視，”他說。通常，研究人員將這些細胞與免疫反應聯絡起來；然而，史蒂文斯及其同事的工作揭示了這些相同的細胞的另一面。“我認為這將有助於糾正[這種]誤解。”
史蒂文斯團隊認為，他們的研究結果具有超越阿爾茨海默病的廣泛意義。由於突觸喪失在包括自閉症、精神分裂症、亨廷頓病和青光眼在內的多種其他疾病中都起作用，“我們對這可能是一種更普遍的機制感到興奮，它不具有疾病特異性，”史蒂文斯說。她已經開始在其他疾病模型中測試這個想法。
最近一項將精神分裂症與 C4 基因變異聯絡起來的研究也暗示了參與突觸修剪的通路。“這些發現表明，針對該通路的新療法可以治療廣泛的神經退行性和精神疾病，”麥卡利斯特說。
然而，開發此類治療方法仍然遙遙無期。研究人員首先需要在人體中測試他們的發現，並且還有其他因素需要考慮。例如，他們尚未確定最初啟動 C1q 的機制。史蒂文斯說，這個因素“可能與許多疾病有關，我們可以考慮靶向一些上游的東西”。C1q 在大腦中也發揮著積極作用，它可以清除死細胞並幫助靶向有害物質，因此，學習如何操縱它的存在以防止使人衰弱的突觸喪失，同時保持其正常功能，將需要進一步研究。
此外，其他研究小組已經確定了有針對性的治療方法的不同途徑。在本週《科學轉化醫學》雜誌上發表的另一項齧齒動物研究中，來自多個機構的一組研究人員確定了負責澱粉樣斑塊形成的通路。更具體地說，他們發現硫酸乙醯肝素（一種存在於細胞表面（包括神經元）的分子）基本上“捕獲”了澱粉樣肽，導致它們聚集並形成最終導致神經退行性變和痴呆的沉積物。當研究團隊刪除了一種允許硫酸乙醯肝素粘附在神經元表面的基因時，他們發現澱粉樣斑塊少得多。“我們不想使用免疫方法或靶向酶（這會產生副作用），而是想靶向這個特定的通路，以便大腦可以在硫酸乙醯肝素不捕獲澱粉樣β肽時自然地清除它們，”佛羅里達州傑克遜維爾市梅奧診所的神經科學家、該研究的第一作者郭軍步說。
同樣，史蒂文斯對她的發現未來在開發療法方面的實用性持樂觀態度。“C1q 似乎是一個很好的靶點，”史蒂文斯說。“我們沒有證據表明[這些蛋白質]驅動了整個過程，但我們認為這是一個早期部分，如果你敲除或操縱它，你可能會有早期影響的希望，並至少保護故事的突觸部分。”