胰腺癌是最致命的癌症型別之一，但一種新的實驗性治療疫苗對於患有最常見疾病形式的人來說似乎很有希望。
今年一月，研究人員公佈了一項 1 期試驗的結果，該試驗招募了患有所謂KRAS突變型胰腺癌或結直腸癌，且復發風險高並出現腫瘤復發早期跡象的患者。 新疫苗將靶向腫瘤的分子直接輸送到淋巴結。 在那裡，它啟用 T 細胞，這種免疫細胞在人體抵抗疾病的反應中起著至關重要的作用。
該試驗包括 25 名先前接受過手術的胰腺癌或結直腸癌患者，其中 7 名也接受了放射治療。 他們接受了多達 10 劑名為 ELI-002 的疫苗，並且結果令人鼓舞：84% 的所有參與者都產生了陽性 T 細胞反應——並且所有接受較高劑量的人都產生了反應。 這項試驗的結果由總部位於波士頓的生物技術公司 Elicio Therapeutics 資助，發表在《自然醫學》雜誌上。
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這只是科學家如何使用疫苗對抗常見但致命的癌症的最新例證。 紀念斯隆-凱特琳癌症中心 (MSK) 的 Vinod Balachandran 及其同事使用 mRNA 技術（類似於 COVID 疫苗中使用的技術）來對抗胰腺癌。 他們的1 期試驗結果於 2023 年 5 月發表。 去年 12 月，Moderna 和 Merck 公司宣佈了他們最新的 mRNA 疫苗研究的積極結果，該疫苗與免疫療法藥物 Keytruda 聯合用於治療黑色素瘤。
一種具有挑戰性的癌症形式
美國癌症協會 (ACS) 估計，2024 年美國將有超過 66,000 人被診斷出患有胰腺癌，超過 51,000 人將死於該病。 該疾病約佔所有癌症的 3% 和所有癌症死亡人數的 7%。 美國癌症協會估計，今年該國將有近 153,000 人被診斷出患有結腸癌和直腸癌，並將有 53,000 人死於這些癌症。
“在很大程度上，胰腺癌是一種極具挑戰性的惡性腫瘤，即使在能夠進行手術的最佳情況下，該疾病的復發風險仍然很高，” MSK 的胃腸腫瘤學家、ELI-002 研究的資深作者 Eileen M. O’Reilly 說。
大多數胰腺癌和一些結直腸癌對傳統的免疫療法方法（例如 檢查點抑制劑）沒有反應。 因此，科學家們已開始研究疫苗，將其作為更有效地啟動免疫系統的一種方法。
“Elicio 試驗和 MSK 試驗都在研究個性化新抗原疫苗，它們以不同的方式告訴我們同一件事：胰腺癌和結直腸癌可以產生非常有效和非常特異性的免疫反應，並且[疫苗]是安全、可行且[導致]早期臨床訊號的，” O’Reilly 說。 她補充說，在極具挑戰性的惡性腫瘤中可以產生免疫反應的觀察和解釋可能表明，未來醫生治療這些疾病的方式將發生正規化轉變。 “我們希望這將使免疫療法成為早期胰腺癌標準治療的一部分，”她說。
通往淋巴結的穿梭巴士
ELI-002 是一種基於肽的疫苗，靶向 KRAS 基因中最常見的兩種突變，稱為 G12D 和 G12R。 這非常重要，因為 KRAS 突變導致大約三分之一的癌症。 它們存在於大約 95% 的胰腺癌和 30% 到 40% 的結腸癌中。 自 1983 年發現 KRAS 突變以來，攜帶該突變的癌症一直被認為是無法治療的。
“將 KRAS 突變想象成一個閃亮的球。 你無法在上面粘任何東西，”德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心胃腸醫學腫瘤學教授、ELI-002 研究的主要作者 Shubham Pant 說。
Pant 說，靶向 KRAS 突變癌症的藥物必須粘附在蛋白質上。 這就是尖端遞送系統發揮作用的地方。 ELI-002 使用了從麻省理工學院獲得許可並由 Elicio Therapeutics 開發的技術，該技術使疫苗能夠搭便車直接進入淋巴結。
Elicio Therapeutics 首席科學官 Peter DeMuth 是開發該技術的團隊成員，該團隊由麻省理工學院教授兼科赫綜合癌症研究所副主任 Darrell Irvine 領導。 麻省理工學院團隊關注的問題之一是疫苗和免疫療法在體內最終到達的位置。 DeMuth 解釋說，當注射小疫苗分子（例如肽、DNA 短鏈和一些蛋白質）時，血液會捕獲它們並將它們衝遍全身。 部分疫苗可能會最終到達無關緊要的部位，那裡沒有免疫細胞； 部分可能會被降解或破壞； 部分可能會流向抑制免疫反應或導致毒性的地方。
相比之下，較大的疫苗分子太大而無法進入血液，因此可以直接進入淋巴系統，淋巴系統是人體的免疫反應指揮中心。
“因此，我們當時設計的這些分子具有正確的活性，但我們沒有充分關注如何將它們送到能夠發揮正確作用的細胞，” DeMuth 說。
為了彌合差距，該團隊修改了小疫苗成分，使其包含脂肪酸，這使得疫苗能夠有效地搭上 白蛋白的便車，白蛋白是一種遍佈全身的常見蛋白質。 白蛋白充當分子穿梭巴士，其表面有口袋，脂肪酸可以與其結合。 “透過給疫苗脂肪酸，就像給它一張乘坐白蛋白穿梭巴士的車票，它可以將這些製劑直接驅動到淋巴管並精確地進入淋巴結，”DeMuth 說。
1 月 12 日，Elicio 宣佈已在 ELI-002 的隨機 2 期試驗中為首位參與者給藥，該試驗將招募 135 人。 新疫苗靶向七種最常見的 KRAS 突變，這些突變存在於大多數胰腺癌中。
其他團隊正在探索開發胰腺癌疫苗的替代方法。
個性化 mRNA 疫苗
用於開發新型癌症疫苗的另一項新技術是 信使 RNA (mRNA)。 這就是 MSK 個性化 mRNA 新抗原疫苗試驗中正在使用的方法。
該研究論文的合著者、MSK 計算免疫腫瘤學主任 Benjamin Greenbaum 解釋說，當癌細胞進化時，它們會產生潛在的靶點或新抗原，供免疫系統對抗。 除了 Greenbaum 稱之為熱點突變（例如 KRAS 中的突變）之外，大多數突變都是特定於個人癌症的。
在其試驗中，MSK 團隊切除並測序了參與者的腫瘤。 然後，德國生物技術公司 BioNTech（曾幫助開發 COVID 疫苗之一）的一個團隊建立了一種個性化癌症疫苗，該疫苗靶向每個腫瘤中多達 20 個突變。
“這就是 mRNA 發揮作用的地方，” Greenbaum 在談到該過程的速度時說。 “[BioNTech] 能夠在約九周內將疫苗交付給我們。”
該試驗共有 16 人參加，所有參與者的腫瘤均已切除，但復發風險很高。 一半的參與者在接受個性化疫苗聯合免疫檢查點抑制劑和化療後產生了免疫反應。
MSK 於去年 10 月啟動了一項 2 期試驗，該試驗向新診斷出患有胰腺癌且尚未接受手術或其他治療的人開放。 研究人員預計將在 MSK 和全球近 80 個其他地點招募總共約 260 人參加這項隨機試驗。
Greenbaum 強調說，然而，現在還處於早期階段。 “我們很高興看到一些有希望的初步結果，”他說。 “個性化策略是否優於[一刀切]策略，哪個平臺是最佳的，以及個性化疫苗的生產速度和可靠性——我認為，一旦你開始看到更多像這樣的有希望的結果，表明這是一條可能的前進道路，所有這些問題都將開始得到解答。”