新生腦細胞開始工作

新生神經元如何迅速加入現有緊密結合的腦細胞網路

科學常常類似於聯邦稅法:規則是僵化的,但它們也在不斷變化。神經發生(即人類大腦中神經元的產生)的研究也是如此。不久前,一條鐵律認為神經元既不能分裂,也不能從其他地方產生。簡而言之,你出生時擁有的神經元就是你帶進墳墓的那些。然而,這種教條在 20 世紀 80 年代開始改變,當時洛克菲勒大學的費爾南多·諾特博姆發現金絲雀的前腦中神經元正在分裂。看來神經元畢竟會分裂。

神經科學家最初抵制這個想法。這與所有已建立的事實和信念相沖突。但資料的積累慢慢地改變了人們的想法。現在,新生腦細胞像雨後春筍般在研究中湧現。科學家甚至發現,體育鍛煉後神經發生會增加——這對於在大學裡“燒壞”太多腦細胞的嬰兒潮一代來說是一個巨大的安慰。最新的研究表明,新神經元正在大腦中最神聖的區域——海馬體(宣告性記憶和空間記憶的所在地)中孵化。這些發現提高了我們可能學會操縱神經發生以緩解中風和認知衰退等疾病的可能性。

然而,持懷疑態度的科學家對所有這些訊息提出了一個重要問題:如果新神經元沒有以某種方式連線到大腦現有的迴路中,那麼它們有什麼用?這些缺乏經驗的神經元又將如何做到這一點?將新細胞整合到成人大腦中錯綜複雜、緊密編織的神經連線結構中的困難,一直是反對首先存在新神經元的有力論據之一。如果這些細胞新手僅僅成為被動的旁觀者,那又有什麼用呢?


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然而,在過去的幾年裡,幾個實驗室的發現表明,新神經元確實與現有迴路相連。多倫多大學的神經科學家 Nohjin Kee、Cátia M. Teixeira 及其同事最近發表的一篇論文提供了一個關鍵證據。它表明,新神經元確實將自身整合到海馬體的功能網路中,並且這些新成員實際上可以增強記憶——或者至少參與形成新的記憶。這或許是最清晰的證明,表明新神經元加入了現有團隊並做了實際工作。研究人員是如何破解這個難題的呢?

這項發現需要一臺顯微鏡、一缸水和一隻突變小鼠。

游泳測試
首先,是一些記憶基礎知識。記憶不是儲存在神經元(大腦的細胞)內部。相反,它們設定在神經元之間的連線中,稱為突觸——微小的間隙,一個神經元的訊號發射指(軸突)透過這些間隙向另一個神經元的訊號接收指(樹突)傳送資訊。當電路中的神經細胞增強其連線強度時,就會產生記憶。

Kee 和他的研究人員首先在一種稱為莫里斯水迷宮的標準記憶測試裝置中訓練小鼠。該測試包括將小鼠放入裝滿乳白色水的大桶中,其中一個小型平臺隱藏在水面下方某處。小鼠會高度積極地游泳,直到找到水下救生平臺,在那裡它可以舒適地站立,頭部露出水面。

如果再次放入水箱中,小鼠會記住平臺的位置並迅速遊向它。隨著隨後的試驗,小鼠非常擅長快速找到平臺。因此,小鼠展示了學習能力——特別是空間學習,因為齧齒動物看不到平臺,但必須透過使用放置在水箱壁上或懸掛在頭頂的標誌物來記住其位置。(順便說一句,這個測試效果很好,因為小鼠是優秀的游泳者,並且自然而然地接受挑戰。)當動物經歷尋找平臺帶來的壓力或認知挑戰時,突觸會得到加強。

為了讓記憶持久,神經元必須開啟基因,以製造蛋白質,從而更牢固地鞏固它們之間共享的突觸。環繞突觸的電流分子,與體內所有蛋白質一樣,會退化,並在數小時或數天內不斷被替換。自 20 世紀 60 年代以來,科學家們就知道,基因的開啟與使記憶持久化有關,因為基因告訴細胞產生蛋白質,並且必須在體驗後的幾分鐘內在神經網路中合成新蛋白質,才能將其編碼到記憶中。

在水中任務中訓練小鼠後,Kee 和他的同事觀察了該任務是否開啟了新的海馬神經元中與學習相關的基因。他們知道他們正在觀察新神經元,因為他們給小鼠注射了一種分裂細胞的標記物——一種經過化學修飾的 DNA 鹼基,因此在顯微鏡下的組織切片中會顯示出來。由於細胞必須製造 DNA 才能分裂,因此新生的細胞在其細胞核中攜帶這種熒游標記物(溴脫氧尿苷)。當 Kee 和他的團隊在顯微鏡下觀察學會找到平臺的小鼠的海馬體時,他們確實發現某些被稱為 c-fosarc 的“記憶”基因在許多新神經元中被開啟。然而,正如 Kee 所知,這些基因有可能被學習以外的精神刺激形式開啟。他們如何知道這些新神經元實際上正在儲存隱藏水下平臺的記憶呢?

對照
突變小鼠登場。作為對照,Kee 和他的同事也讓一隻在一種酶 (CaMKII) 中具有失能突變的小鼠通過了水迷宮,這種酶對於形成記憶至關重要。這隻小鼠可以找到平臺,但它無法將記憶帶到下一次測試;它每次都必須重新找到平臺。事實證明,它的海馬體與更博學的小鼠一樣擁有許多新生神經元,但它的記憶基因 c-fos 的開啟程度並不比未接受訓練的對照動物更高。記憶基因的啟用似乎是使學習成為可能的原因。

研究人員還發現,透過在注射溴脫氧尿苷後不同時間間隔訓練小鼠,他們可以確定新神經元必須達到多大年齡才能加入成人記憶儲存迴路。他們發現,新神經元直到達到大約四到六週的年齡才參與記憶。然而,就像易受影響的孩子一樣,這些新神經元實際上比已經建立在網路中的成年神經元更可能參與學習。

如果該團隊使用另一種不同型別的突變體或各種藥物來干擾記憶 [參見 R. Douglas Fields 的“抹去記憶”;《大眾科學·思想》,2005 年 12 月],而不是僅使用 CaMKII 突變小鼠,這項研究可能會更有力。這是因為這種酶參與開啟 c-fos 基因的原因與記憶形成無關。此外,研究人員沒有報告是否在突變小鼠中開啟了與記憶更密切相關的基因 arc

然而,該實驗具有相當的分量。它表明,儘管成人大腦中的大多數神經元不會分裂,但在任何給定時間,大腦(包括海馬體)的某些部位中,大約有 1% 到 2% 的神經元是新的。現在看來很清楚的是,這些新神經元優先被招募到記錄新空間記憶的大腦回路中。但是,這種招募的原因——以及將新神經元插入現有迴路可能會如何影響舊記憶——仍然像聯邦 1040 稅表的說明一樣晦澀難懂。

(延伸閱讀)

  • 讓記憶持久。R. Douglas Fields 在《大眾科學》雜誌,第 292 卷,第 2 期,第 75-81 頁;2005 年 2 月。

  • 成人神經發生在新記憶時間編碼中的潛在作用。J. B. Aimone、J. Wiles 和 F. H. Gage 在《自然神經科學》雜誌,第 9 卷,第 723-727 頁;2006 年 6 月。

  • 成人生成顆粒細胞優先摻入齒狀回的空間記憶網路。N. Kee、C. M. Teixeira、A. H. Wang 和 P. W. Frankland 在《自然神經科學》雜誌,第 10 卷,第 355-362 頁;2007 年 3 月。

R. 道格拉斯·菲爾茲 是馬里蘭大學帕克分校神經科學與認知科學專案的兼職教授。他是獲獎著作 電腦 另一個大腦 的作者。

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SA Mind Vol 18 Issue 4本文最初以“新生腦細胞開始工作”為標題發表於 SA Mind 第 18 卷第 4 期(),第 30 頁
doi:10.1038/scientificamericanmind0807-30
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