星期一，貝拉克·奧巴馬總統宣佈十一月為“國家阿爾茨海默病宣傳月”。本屆政府的宏偉目標是在2025年之前預防和治療阿爾茨海默病。儘管目前還沒有批准的療法可以減緩或阻止疾病的進展，但幾種方法顯示出希望。
在今天發表於《科學轉化醫學》雜誌上的一項研究中，默克研究實驗室的一個團隊報告了一種名為verubecestat的藥物的早期人體和動物試驗結果，該藥物針對與該疾病相關的蛋白質斑塊的產生。“這是我們希望成為阿爾茨海默病新療法的藥物的發現和早期分析的總結，”團隊負責人馬修·肯尼迪說。“這代表了許多科學家對這個專案超過十年的投資。”最終的結論將不得不等待正在進行中的更大規模的III期臨床試驗的結果，以評估其療效、有效性和安全性，但專家表示，結果是有希望的。
Verubecestat是一種所謂的BACE1抑制劑。BACE1（β位點澱粉樣前體蛋白裂解酶1，又名β-分泌酶1）是一種參與產生β-澱粉樣蛋白的酶，β-澱粉樣蛋白會聚集在一起，最終形成包圍神經元的斑塊，這是該疾病的關鍵特徵。阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白假說提出，β-澱粉樣蛋白聚集體在大腦中的積累驅動了一系列導致神經退行性變的生物事件。透過阻斷BACE1，希望這種方法可以從一開始就阻止這些團塊的積累。但直到現在，這些藥物的開發一直受到尋找具有正確特性的分子的問題以及對理論和實際副作用的擔憂的阻礙。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
澱粉樣蛋白是在澱粉樣前體蛋白 (APP) 被 BACE1 和另一種稱為 γ-分泌酶的酶切割成碎片時形成的。APP 從細胞膜突出到細胞之間的空間，酶可以在那裡切割它。β-澱粉樣蛋白的產生涉及兩次切割。首先，BACE1 在離細胞一定距離的地方切割它（產生稱為 sAPP β 的片段），然後 γ-分泌酶在細胞膜處切斷剩餘的殘株。透過這種切割釋放的片段是 β-澱粉樣蛋白。BACE1 抑制劑透過附著在酶上並阻止其切割 APP 來發揮作用，從而減少澱粉樣蛋白的產生。BACE1 是由分子生物學家羅伯特·瓦薩爾（Robert Vassar）領導的團隊於 1999 年發現的，他現在在西北大學工作，但沒有參與這項研究。研究人員一直在使用經過基因工程改造缺乏BACE1基因的小鼠研究其功能，這些研究揭示了許多後果，包括神經佈線絕緣和引導問題、視網膜病變和神經退行性變，這引起了人們對 BACE1 抑制劑藥物可能產生副作用的擔憂。另一個挑戰是開發足夠大的分子以附著在 BACE1 上，但仍能夠穿過血腦屏障。現在已經開發了幾種候選藥物，但最近一項臨床試驗因肝毒性證據而被中止。
默克團隊開發了一種分子，似乎克服了這些挑戰。他們在動物身上測試了該藥物，發現它以劑量依賴性方式顯著降低了血液、腦脊液和大腦中澱粉樣蛋白和 sAPP β 的水平。即使在大鼠中治療長達六個月，在猴子中治療長達九個月，也沒有毒性跡象。唯一明顯的副作用是小鼠和兔子毛皮色素沉著減少，儘管這在猴子身上沒有看到。研究人員隨後轉向小型、早期人體試驗，以評估安全性和耐受性，併為後期試驗選擇合適的劑量提供資訊。Verubecestat 降低了服用該藥物兩週的健康成年人和服用該藥物一週的輕度至中度阿爾茨海默病患者的腦脊液中的澱粉樣蛋白和 sAPP β。“這是關於 BACE 抑制劑在人體中作用的第一個詳細報告，”哈佛大學的丹尼斯·塞爾科（Dennis Selkoe）說，他是一位領先的阿爾茨海默病研究人員，但沒有參與這項工作。“好訊息是，到目前為止，他們沒有看到任何我們擔心的 BACE 抑制副作用的證據。”
瓦薩爾說，這可能是因為使用的劑量沒有完全抑制 BACE1 的活性。“可能你只需要少量 BACE 在大腦和身體中活躍，就可以防止副作用。”另一種可能性是，從小就缺乏 BACE1 的小鼠的一些後果是發育影響，當成年人的酶活性降低時，這些影響並不適用。
這些結果有助於推動測試進入全面的臨床試驗，使 verubecestat 成為首個進入 III 期試驗的 BACE1 抑制劑。“這確實是同類分子中的第一個，它將 [澱粉樣蛋白] 降低效力與非常積極的安全性特徵相結合，使我們能夠對患者進行所需時間的治療，以確定是否會對認知產生臨床益處，”肯尼迪說。兩項測試患者長期結果的試驗正在進行中。第一個試驗涉及大約 2,000 名輕度至中度阿爾茨海默病患者，為期 18 個月。第二個試驗有大約 1,500 名有阿爾茨海默病早期跡象（如正電子發射斷層掃描腦部掃描顯示的澱粉樣蛋白斑塊所示）的參與者，為期兩年。“最大的問題是：這些藥物的長期安全性會怎樣？”瓦薩爾說。“人們可能需要終生服用這些藥物，試驗最多為兩年；在那之後會發生什麼，隨著人們年齡的增長，我們一無所知。”
第二項試驗可能被證明是一項關鍵的測試，因為限制澱粉樣蛋白產生的治療方法最有可能在疾病的最早期階段發揮作用。斑塊可能在症狀出現前二十年開始積聚，因此在給出診斷時，這種方法可能為時已晚，無法提供幫助。研究人員焦急地等待結果（預計分別在 2017 年和 2019 年公佈）。如果參與者表現出認知功能減退速度減慢以及澱粉樣蛋白減少，這將為蛋白質團塊導致阿爾茨海默病的假說提供強有力的支援。
但 BACE1 抑制劑並不是唯一的選擇。另一種方法是抗體療法。其中一種藥物 aducanumab 在《自然》雜誌九月刊報道的一項小型試驗中，顯著減少了輕度阿爾茨海默病患者大腦中的澱粉樣蛋白。一些參與者也表現出較慢的認知能力下降，儘管這也需要從正在進行中的更大規模的臨床試驗中得到證實。“我也對抗體藥物 aducanumab 的資料感到鼓舞，”塞爾科說。“這些都是很好的嘗試。”
研究人員認為，抗體療法的作用是“清除”現有的澱粉樣蛋白聚集體，而 BACE1 抑制劑則阻止蛋白質的產生，因此兩者可以互補，瓦薩爾說。“這種方法可能有望治癒大腦，”他補充道。“我們無法讓死去的神經元復活，但我們或許能夠治癒那些仍然活著的神經元。”
正在研究的其他療法包括修飾 γ-分泌酶、解決炎症或靶向阿爾茨海默病中發生的 tau 蛋白纏結。“不同的方法是必要的，我們設想患者一旦獲得批准將接受多種治療，”塞爾科說。“就目前而言，還沒有一種療法到達終點線。”