“想象一下一副撲克牌，”Dan Larremore說道。“現在，拿一把剪刀，將這52張牌剪成碎片。把它們扔到空中。紙牌碎片像雨點般落下，所以這些碎片離它們最初的位置已經很遠了。現在把它們拼貼成52張新牌，每張牌都是原始紙牌的馬賽克。48小時後，重複這個過程。”
你剛剛重現了惡性瘧原蟲用來躲避免疫系統的過程。惡性瘧原蟲是世界上最危險的瘧疾寄生蟲，每年導致60萬人死亡，並且在5歲以下兒童中的致死人數超過地球上任何其他傳染病。Larremore是一位應用數學家，在哈佛大學陳曾熙公共衛生學院（當時的名稱）進行博士後研究時，開始瞭解其複雜的特性。
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每張牌代表一個基因，該基因編碼一種蛋白質，這種蛋白質附著在宿主血管壁上，從而固定寄生蟲，使其不會被拖入脾臟，在那裡它會被檢測和摧毀。每個惡性瘧原蟲寄生蟲有50到60個這樣的var基因，它們被稱為var基因，隨著時間的推移，寄生蟲首先使用一個，然後使用另一個，向可能發現它附著在血管上的免疫細胞呈現不斷變化的表面。然而，這種策略最厲害的地方在於，當寄生蟲分裂時（每隔幾天分裂一次），基因的片段會在染色體上上下交換位置。在每500個寄生蟲中，這個過程會產生一個全新的基因。考慮到寄生蟲的數量，這個數字很快就會增加。“這太瘋狂了。這意味著世界上var基因序列的總數是數百萬甚至數百萬，幾乎是無限的，”Antoine Claessens說道，他是一位在甘比亞法加拉醫學研究委員會甘比亞分部工作的瘧疾研究人員。
然而，來自Larremore及其合作者的最新證據揭示了這些基因中存在的看似矛盾的穩定性。在最近發表於《自然通訊》雜誌上的一篇論文中，他們表明，雖然var基因本身永遠不會重複，但它們內部的短DNA序列（即剪碎的紙牌碎片）在已經分離數百萬年的物種之間共享。這一發現讓一些瘧疾研究人員感到充滿希望，因為它表明對var基因的瘋狂重塑存在限制，這可能意味著可以開發疫苗來對抗它們。
切片和切塊
“我們想了解一些基本的東西，”Caroline Buckee說道，她是哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的流行病學家，也是這項新研究的合著者。“是否存在某些寄生蟲比其他寄生蟲更容易引起疾病？它們在進化上是否彼此相關？……這些問題，在大多數病原體中，我們可以弄清楚如何回答，但在[瘧疾中]卻沒有答案，因為我們不知道如何將這些基因彼此比較。”
完成此類任務的常用工具是系統發育樹。樹的底部是基因的最古老版本，隨著其後代累積細微差異（這裡一個DNA鹼基變化，那裡一個鹼基變化），它們變成了單獨的分支。樹是透過將基因彼此排列並檢查每個DNA鹼基的差異來構建的。這些樹在研究流感等病毒的基因分歧方面很有幫助，流感正是透過這種突變過程發生變化的。
瘧疾研究人員也使用過它們，但結果好壞參半。一對var基因可能有一個30個DNA鹼基的共同片段，但如果該片段在一個基因的開頭，而在另一個基因的結尾（這在基因重組過程中經常發生），樹會將它稱為差異而不是共同點。如果該片段恰好在兩個基因的相同位置，樹會說這些基因最近才出現分歧，但該片段可能僅僅是在兩天前到達一個基因，而在一年前到達另一個基因。所有這一切都意味著，從var基因構建的樹充其量是難以解釋的，最壞的情況是具有誤導性，暗示了實際上不存在的關係。“這簡直是一團漿糊。這是一個技術術語，”Martine Zilversmit開玩笑說，她是紐約市美國自然歷史博物館的瘧疾研究人員。
然而，如果你想比較這些基因，就沒有太多其他選擇。“這就像是‘這是我們擁有的工具’，每個人都把他們的資料硬塞進這個工具裡，”Buckee說道，她最早開始與合作者Aaron Clauset（現在是科羅拉多大學博爾德分校的計算機科學教授）討論替代方法，當時兩人都在做博士後研究。
2012年，現在在新墨西哥州聖塔菲研究所工作的Larremore在Buckee和Clauset手下擔任博士後職位，試圖看看他熟悉的領域——網路分析，是否可以幫助提供一種替代方法來追蹤瘧疾寄生蟲的歷史。網路分析涉及在具有共同點的節點之間繪製連結，生成可以揭示潛在模式的圖表。連結的節點可能是社交網路中互為朋友的人、影響相同人群的疾病，或者共享序列片段的基因。
如果你建立一個網路，其中var基因僅在共享一定長度的片段時才連線，那麼共同點就會突顯出來。Buckee、Larremore和Clauset在2013年發表了一篇論文，表明這樣的網路可以挑選出來自不同大陸的惡性瘧原蟲寄生蟲共享的相同序列。能夠清楚地看到這些關係有助於研究人員弄清楚它們是如何以及為何出現的。一對基因中更多的共同片段可能意味著它們共享一個最近的祖先，或者可能表明它們產生的蛋白質具有與免疫系統相似的相互作用方式。這些片段也可能是現代寄生蟲仍然攜帶的祖先剪碎紙牌碎片快取的證據。
為了調查var基因是否存在於其他寄生蟲物種中，如果存在，它們是否與惡性瘧原蟲共享任何片段，研究人員分析了來自野生猿類的瘧疾寄生蟲樣本。他們使用了從叢林中採集的糞便和來自保護區黑猩猩血液中的寄生蟲，組裝了來自感染大猩猩和黑猩猩的五種瘧原蟲物種的DNA序列，包括一種已被發現具有var基因的物種。
他們很幸運：他們搜尋的var基因標記至少在三個物種中出現。丹麥哥本哈根大學的生物學家Thomas Lavstsen表示，這本身就很有趣，因為它意味著var基因家族很古老，甚至非常古老，他研究這些基因，但沒有參與這項研究。
當研究小組建立他們的網路時，他們看到了另一個引人注目的現象。儘管有數百萬年的進化——數百萬年的切片和切塊——將它們分隔開來，但var基因仍然共享它們最可變區域的片段。尤其是黑猩猩寄生蟲雷氏瘧原蟲與惡性瘧原蟲有如此多的聯絡，以至於在var基因的許多地方，它們是無法區分的。“換句話說，”Claessens說道，“如果我給你一個[var基因標記]，你無法告訴我它來自雷氏瘧原蟲還是惡性瘧原蟲。”
這很重要，因為它意味著數百萬年來，var基因一直在儲存它們的剪下馬拉松產生的遺傳多樣性，而不是僅僅不加選擇地將自己切碎。事實證明，它們有充分的理由這樣做：一旦免疫系統開始識別var基因的某個片段，寄生蟲就會拿出更新的版本。但過了一段時間，舊片段就會變得足夠稀有，以至於免疫系統不再識別它，如果它被藏起來而不是被摧毀，寄生蟲就可以再次把它拿出來。基本上，這項發現表明，這些舊片段“不允許沉入進化史的默默無聞之中，”Zilversmit說道。
這些被儲存下來的片段也表明，基因的多樣性是有限度的，Lavstsen認為。如果var蛋白質變化太大，它就無法再附著在血管上。這些片段多年來一直存在的事實表明，它們是蛋白質仍然能夠發揮作用的選擇結構選項範圍的一部分。這項新研究勾勒出了一個進化空間的邊界，var基因如果超出這個邊界，就會失去功能。“這對於研究人員開發疫苗時應該對序列多樣性有多擔心具有啟示意義，”Lavstsen說道。
任何瘧疾疫苗研究人員都會告訴你，找到解決這種特殊瘋狂的方法將是非常受歡迎的。“硬核瘧疾疫苗專案已經進行了40、45年了，”Zilversmit說道。“而且進展非常緩慢。”疫苗使免疫系統暴露於病原體蛋白質的一個片段，該片段在一次又一次的感染中保持不變，以便免疫系統在下次遇到該蛋白質時會攻擊它。對於大多數病毒來說，這是一種合理的方法。但對於瘧疾來說，這幾乎是不可能的。Lavstsen表示，即使是最近的論文中揭示的共享序列，重複頻率也不足以成為疫苗的有用靶點。“我們試圖用一字螺絲刀擰開十字螺絲。這根本不是合適的工具，”Zilversmit說道。
不知何故，許多瘧疾流行國家的人們在青春期獲得了對該疾病的自然免疫力。研究人員甚至知道他們的免疫系統是透過識別var基因蛋白質來實現這一點的。困難在於弄清楚如何人工做到這一點。
Lavstsen認為，蛋白質的整體形狀（可能比產生它的基因更不易改變）可能是免疫系統在賦予自然免疫力時識別的東西。他說，這可能比任何特定的序列都更適合作為疫苗靶點。為了調整撲克牌類比，引導免疫系統識別紙牌的矩形形狀，而不是其表面的圖案，可能具有潛力。
劍橋大學的瘧疾研究人員Peter Bull補充說，他發現這項研究最引人注目的一點是它給出了關於var基因家族在類人猿中歷史的視角。“這很好地說明了這個基因家族在靈長類動物種群中已經存在了非常非常長的時間，”他說。“這符合在化石記錄中發現的所有這些新人屬物種的想法。在某個時候，可能存在更多與我們非常相似的靈長類動物。也許它們都感染了這種寄生蟲。”
高效殺手
人們越來越意識到var基因並不侷限於惡性瘧原蟲，這促使研究人員重新評估這些基因的可怕力量。長期以來的教條是var基因是嚴重疾病的先兆。其他引起瘧疾的人類寄生蟲，如間日瘧原蟲，沒有這些基因，引起的疾病也不那麼嚴重。“惡性瘧原蟲是獨一無二的，”Zilversmit說道。“這是我們圍繞它建立的神話。”
但是，當幾年前清楚地表明一種黑猩猩寄生蟲具有var基因時，研究人員開始質疑他們是否理解正確。新的研究加強了這樣一種觀點，即故事可能比僅僅存在或不存在這些基因更復雜。惡性瘧原蟲最糟糕的傾向之一是使用var基因蛋白質附著在腦部的小血管上。它使患者（主要是兒童和孕婦）陷入昏迷，並且無法醒來。從研究人員對其他類人猿瘧疾的有限瞭解來看，即使基因似乎產生相同型別的蛋白質，在感染攜帶var基因寄生蟲的猿類中，也不清楚是否會發生腦型瘧疾。
“它改變了你需要提出的問題型別，”Zilversmit說道。“惡性瘧原蟲的var基因是否有某些特別之處使其變得糟糕？也許這與人類自身有關——也許這與宿主有關，而與寄生蟲無關。事實上，這可能兩者都有一些……[但是]我們將不得不更仔細地觀察才能找出答案。”
Larremore和Buckee希望利用他們對網路的瞭解來回答關於這些基因的其他問題。例如，一個人年輕時接觸瘧疾寄生蟲可能會如何影響對這些var基因的免疫反應？透過構建網路，其中節點可以是患者到var基因的任何事物，研究人員可能可以觀察到具有啟發性的模式。這項工作仍處於萌芽階段——“我們仍在努力確保我們應該相信我們將獲得的訊號，”Larremore說道——但他期待著看到它將把他們帶向何方。“我確實認為這是網路提供幫助的另一個機會。”
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