雀巢致力於透過促進健康和福祉的營養產品來提升消費者的生活質量。本著這種理念，公司積極開展人類微生物組（棲息在人體特定部位的微生物集合）的研究，旨在開發提供微生物介導的健康益處的功能性產品（見圖 1）。雀巢率先研究有益微生物——即所謂的“益生菌”，亦即“活的微生物，當以足夠量施用時，會對宿主產生健康益處”（世界衛生組織專家組，2011 年）——鑑定出主要的乳桿菌屬和雙歧桿菌屬菌株，將其新增到各種食品中，如嬰兒配方奶粉。透過開發含有微生物組調節物質（如短鏈寡糖（即益生元））混合物的營養產品，進一步豐富了這一方法，這些物質旨在透過促進內源性有益細菌來促進健康。
多細胞生物和原核微生物之間的關聯並非例外，而是規律。所有生物——從簡單的線蟲到複雜的人類——都與微生物群共存。這些關聯可能是寄生的、共生的或互惠互利的。相互作用的性質可能會隨著時間的推移而改變，這取決於宿主或環境因素。宿主-微生物相互作用的動態提出了有趣的問題。這些關聯是否賦予了宿主或微生物進化優勢？宿主和微生物系統之間現有的相互作用能否以對宿主有益的方式進行調節？影響宿主和微生物組之間平衡的主要因素是什麼？在未來幾年內，這些問題可能至少部分地無法解答，但根據迄今為止積累的資料，人們普遍接受營養在影響這種動態平衡中起著重要作用。
宿主相關微生物影響的生物活動範圍目前是科學界廣泛研究的主題。在哺乳動物中，迄今為止積累的資料表明，微生物組影響著廣泛的生理過程，包括消化、先天性和適應性免疫反應、胃腸道內分泌系統，甚至中樞神經系統——僅舉幾例。在人類中，營養在所有這些方面都起著重要作用，近年來，許多研究都 направлены 在這一領域。
關於支援科學新聞業
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞業： 訂閱。透過購買訂閱，您將有助於確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
從卡路里到生物活性物質：對營養的期望日益提高
在過去幾十年中，公眾對營養在維持健康和預防疾病方面重要性的認識顯著提高，與此同時，營養科學領域的研究活動也顯著擴充套件。為了響應這些社會發展，有時甚至先於這些發展，食品工業也發生了變化。美味的食物也有益於您的健康這一概念既具有遠見卓識又很簡單。營養和健康產業不是僅僅用藥物治療疾病，而是提供越來越多的食品類產品，這些產品具有適當的營養成分，有助於降低患病風險或改善疾病康復。隨著食品類營養方法的引入，醫療保健部門可以獲得更多樣化的解決方案，涵蓋從預防性到治療性方法。越來越多的科學共識趨於認為，發達國家當代營養習慣，有時被粗略地定義為“西方飲食”，其特點是過度攝入精製糖、鹽和飽和脂肪，以及包括減少體力活動在內的生活方式改變，會導致肥胖症、糖尿病和心血管疾病等主要疾病。公共衛生科學家和健康經濟學家也主張將預防作為治療的補充策略，以降低醫療保健成本。
鑑於人們對微生物組的興趣不斷增加，2014 年 10 月在洛桑舉行的第 11 屆雀巢國際營養研討會上，該領域的主要科學家審查並討論了營養科學和人類腸道微生物組的現狀。
有益的腸道微生物
膳食纖維已知對人體健康有益，特別是人類無法消化的植物纖維。科學家們意識到，這種令人費解的觀察結果的原因是，我們的一部分食物也是定植在人體腸道中的細菌的食物。生活在我們體內的複雜微生物世界（一些研究人員將 2 公斤的細菌質量稱為人體的主要器官）直到最近才得以解釋。然而，得益於主要基於核酸序列表徵的新分析進展，科學界能夠研究腸道微生物的整體，這些生物已成為開發有益膳食干預措施的新目標。
宿主相關微生物在我們健康中起重要作用的最初假設已有 100 多年的歷史，可以追溯到 Elie Metchnikoff（1908 年諾貝爾醫學獎），他在他的著作《生命的延長：樂觀的研究》中描述了這一假設。Metchnikoff 的假設始於他對當時流行病學的觀察：保加利亞人比其他歐洲人壽命更長；保加利亞人吃更多的酸奶。因此，人們可能會在酸奶中尋找延長壽命的原則。然而，Metchnikoff 更進一步，提出了一個有遠見的 концепция，試圖解釋營養對健康的影響。他定義了兩種主要的腸道細菌，它們以兩種根本不同的方式消化結腸中的食物。第一類包括糖酵解細菌，它們可以將植物來源的碳水化合物消化成小的有機酸。其中，乳酸菌在酸奶生產過程中將乳糖發酵成乳酸，對於 Metchnikoff 來說，是造成上述流行病學觀察結果的主要細菌。短鏈脂肪酸，如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽——大多數糖酵解結腸細菌的代謝終產物——是目前許多研究的重點，這些研究將腸道與其他器官聯絡起來1。在第二類中，他將消化動物蛋白的細菌歸類為，這會在他稱之為“腐敗”的過程中產生有害的代謝廢物。在他的假設中，這些產物會加速衰老過程。
2014 年發表在《自然》雜誌上的一篇論文分析了人類志願者糞便中的腸道微生物組，這些志願者交替餵食富含碳水化合物的植物性飲食或富含蛋白質的動物性飲食，當使用一系列令人印象深刻的現代“組學”分析方法（基於最先進的核酸測序技術2）時，得出了基本相同的結論。
雀巢對益生菌的興趣
雀巢研究科學家基於 Metchnikoff 的假設有幾個原因。雀巢生產大量的乳製品。對於酸奶的生產，我們的科學家和技術人員對乳酸菌的工業牛奶發酵有充分的瞭解；他們管理著大量的細菌起始菌株庫，其中許多菌株與腸道細菌關係密切。雀巢也是嬰兒配方奶粉的領先生產商——我們的兒科醫生和營養學家努力開發接近人類母乳的配方。五十多年來，人們都知道母乳含有促進雙歧桿菌為主的腸道微生物組建立的因子，這通常在母乳餵養的嬰兒中觀察到。透過關聯（“母乳是最好的”），有益的健康影響歸因於雙歧桿菌。
下一個目標是尋找有希望的益生菌（“促進健康”）細菌的候選者。憑藉日本微生物學家 Minoru Shirota 的開創性工作，他認真對待 Metchnikoff 的想法，第一個商業發展發生在 1935 年推向市場的益生菌飲料中，這啟動了尋找促進健康細菌的征程。幾十年後，雀巢和少數其他對該研究領域感興趣的公司篩選了細菌菌株，以尋找具有特定特性的候選益生菌菌株，並使用了一系列臨床前測試。雀巢科學家首次發表了雙歧桿菌屬3和第二種乳桿菌屬4基因組序列，這使得基於基因組深入瞭解有益微生物的潛在作用機制成為可能。對同一物種的不同特徵的細菌菌株進行基因組比較，在微陣列上進行，使科學家能夠做出初步關聯，將基因與表型（即細菌特徵）聯絡起來。在與瑞典卡羅林斯卡研究所的合作中，我們將測序的長雙歧桿菌菌株 NCC2705 的假定開放閱讀框與小鼠模型中對輪狀病毒腹瀉的保護作用聯絡起來（未發表的資料）。日本研究人員成功地將同一 NCC2705 菌株的碳水化合物轉運蛋白基因與針對產毒素大腸桿菌感染的保護作用聯絡起來5。對細菌代謝產物的全面分析表明，NCC2705 菌株在腸道中排洩的乙酸抑制了病原性大腸桿菌（志賀毒素）產生的毒素的活性。這驗證了 Metchnikoff 提出的概念，即腸道微生物組的代謝終產物可能對哺乳動物宿主有益。
鑑定編碼促進健康特性的細菌基因對於更深入地瞭解益生菌功能背後的機制是必要的。然而，對於食品工業而言，更重要的是探索益生菌可以實現的健康影響範圍及其影響的生態系統。
雀巢贊助的 20 年前發表的一項臨床試驗表明，餵食雙歧桿菌和乳酸鏈球菌的混合物可以保護兒童免受輪狀病毒腹瀉6。在孟加拉國國際腹瀉病研究中心 (ICDDR,B) 進行的一項隨機對照試驗中，雀巢科學家證明，副乾酪乳桿菌菌株 NCC2461（也稱為 ST11）對因細菌而非病毒性腹瀉住院的兒童具有顯著的治療效果7。值得注意的是，在小型概念驗證試驗中，同一菌株還減輕了成人過敏性花粉性鼻炎的鼻塞症狀。這種效果歸因於過敏原特異性抗體8的減少。在不同的臨床環境中，乳雙歧桿菌 NCC2818（見圖 2）也被證明可以減少過敏性鼻炎患者的過敏反應9。此外，副乾酪乳桿菌 NCC2461 被證明透過增加皮膚屏障功能來降低皮膚對環境壓力的敏感性10。因此，一種益生菌菌株可以對多個器官系統產生影響（在本例中為 NCC2461，對腸道、鼻粘膜和皮膚），而不同的益生菌可以使用不同的效應途徑影響同一器官。雖然這些結果進一步證明了所描述的健康益處可能歸因於引入給定的益生菌菌株，但關於其作用機制，特別是它們在生物學結果中的直接和/或間接作用，仍有許多問題需要研究。
雀巢瞭解作用機制的研究：IBS 的案例
由於對腸道相關微生物與我們生理機能之間相互作用機制的理解有限，因此對上述不同影響進行合理化變得複雜。作為填補這一知識空白的努力的一部分，雀巢與加拿大安大略省麥克馬斯特大學的科學家合作，表徵腸道微生物在腸易激綜合徵 (IBS) 實驗模型中的作用。口服補充益生菌長雙歧桿菌菌株 (NCC3001) 可減少焦慮樣行為，例如害怕探索環境11。這與參與對環境刺激反應的大腦訊號分子的水平正常化有關。這些資料，以及幾項獨立的報告 IBS 患者的腸道微生物組組成與健康受試者相比發生改變的研究，表明腸道相關微生物在該疾病的病理生理學中發揮作用。
最近獲得的結果（未發表）進一步支援了這一假設，該結果表明，用 IBS 患者的糞便微生物組定植後，幾種 IBS 相關的腸道和行為特徵轉移到無菌小鼠身上，而在用健康志願者的糞便微生物組定植的無菌小鼠中未觀察到這種情況。
雀巢關於益生元的研究
作為直接提供有益微生物的益生菌方法的替代方案，可以引入食品化合物，專門支援與腸道健康相關的細菌的生長。這些物質被稱為益生元。已經探索了許多植物來源的材料，包括菊粉（存在於許多水果和蔬菜纖維中的果聚糖）、低聚果糖（FOS，來源於菊苣根）和低聚半乳糖（GOS，來源於大豆或從乳糖合成）。雀巢最近對兒童進行的一項臨床試驗表明，在嬰兒配方奶粉中補充 FOS/GOS 益生元會導致糞便雙歧桿菌增加，這也與糞便乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽增加以及病原性艱難梭菌12濃度降低有關。
分析糖化學的最新技術發展已經確定了人乳中新的和潛在的生物活性化合物。合成化學的進步使得這些化合物的大規模生產成為可能，為提高嬰兒配方奶粉的營養質量開闢了機會。這些創新基於一個非常有趣的 концепция：“母乳中的聚糖密碼”。簡而言之，這個 концепция 試圖解釋為什麼寡糖——嬰兒無法消化——是牛奶中第三大主要成分，結構複雜，並且物種之間存在差異。該假設指出，哺乳期母親產生母乳糖成分，這有助於新生兒出生後不久在腸道中形成最佳的腸道微生物組。嬰兒從母親和環境中獲得腸道微生物，對於嬰兒的健康而言，重要的是在早期生活中建立正確的微生物組。雀巢正在進行獨特的補充嬰兒配方奶粉的受控營養干預試驗，以檢驗該假設。
短鏈脂肪酸和人類腸道微生物組
人類腸道微生物還能做什麼？多項研究表明，可溶性膳食纖維（如低聚果糖 (FOS)）可能對體重和血糖控制產生有益影響。FOS 是一種益生元，腸道酶無法消化，但會被結腸中的細菌代謝，即我們腸道共生菌的食物。這些細菌產生乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽作為代謝終點。丁酸鹽滋養結腸並誘導腸道中的葡萄糖合成（腸道糖異生），然後進入迴圈系統。丙酸鹽啟用門靜脈周圍神經上的受體（更準確地說是 FFAR3，遊離脂肪酸受體 3），門靜脈將腸道吸收的營養物質輸送到肝臟13。外周神經與大腦相連，大腦調節腸道中的糖異生，這說明存在一個活躍的雙向腸-腦軸，對我們的能量平衡做出積極貢獻。值得注意的是，餵食丙酸鹽而不是 FOS 會產生類似的效果，這說明了腸道微生物組產生的代謝物的重要性。
然而，我們與腸道細菌的聯絡比僅僅提供額外的卡路里更為複雜。腸道細菌的代謝物具有其他重要的生理功能，正如洛桑大學、諾華、CHUV、EPFL 和雀巢14之間的一項合作研究揭示的那樣。使用過敏性氣道炎症的小鼠模型，證明富含植物纖維的飲食可以減少肺部的病理表現，而低纖維含量的飲食餵養小鼠會增加這些表現。同樣在這種情況下，攝入丙酸鹽再現了高纖維飲食對肺部的保護作用，將富含植物纖維的飲食的有益健康作用與腸道細菌的代謝產物聯絡起來。上述兩個系統中的相似之處甚至更進一步：腸-肺軸中的第一個中繼站與腸-腦軸中的第一個中繼站相同：丙酸鹽啟用 FFAR3。然而，接下來，通路發生偏離：FFAR3 啟用在一種情況下導致葡萄糖調節，但在第二種情況下降低免疫細胞產生促過敏特性的能力。可以說，高纖維飲食可能對葡萄糖調節和免疫功能產生多種生理益處。
雀巢揭示微生物代謝組的倡議
雀巢研究與倫敦帝國學院合作，啟動了一系列全面的代謝物譜分析研究（代謝組學研究），以鑑定腸道微生物組產生的關鍵功能分子。在其中一項研究中，將無菌小鼠的代謝組與用從人類嬰兒糞便中分離出的細菌群落定植的小鼠的代謝組進行了比較。定植的小鼠表現出更高的腸道牛磺膽汁酸濃度和更低的血漿脂蛋白水平15，這表明從飲食中獲取能量取決於腸道微生物組的存在和型別。隨後研究了在給小鼠餵食益生元、益生菌或合生元后，細菌-宿主相互作用如何受到影響。不同的影響可以歸因於腸道微生物代謝的益生元或益生菌調節，一些特徵在合生元（益生菌 + 益生元）給藥後加劇。例如，益生元低聚半乳糖 (GOS) 降低了脂肪生成和甘油三酯濃度，而益生菌鼠李糖乳桿菌 NCC4007 菌株導致血漿脂蛋白水平降低16。有趣的是，無菌小鼠在餵食高脂肪飲食時對體重增加具有抵抗力。與傳統小鼠相比，餵食高脂肪飲食的無菌小鼠消耗更少的熱量，排出更多的糞便脂質，體重更輕，表現出增強的胰島素敏感性和改變的膽固醇代謝17。還在無菌小鼠中建立腸道細菌後不久研究了代謝事件。腸道微生物組的獲得導致體重迅速增加；它刺激肝臟中的糖原生成，然後是甘油三酯合成。受到這些代謝組學結果的鼓舞，我們詢問在動物實驗中獲得的知識是否可以應用於人類。在人類受試者中獲得的資料表明了有趣的相似之處。雀巢科學家發表的 2014 年一項研究報告稱，母乳餵養和配方奶粉餵養的嬰兒之間存在不同的尿液和糞便代謝組譜，揭示了腸道細菌對膳食蛋白質的加工與宿主蛋白質代謝18之間的關係。在壽命的另一個極端，百歲老人表現出細菌代謝物尿排洩增加，這表明腸道微生物組組成與長壽19之間存在聯絡。
發展切實的展望
微生物組研究的未來走向何方？一些微生物學家現在將人類視為多生物體聯合體。對於更多持懷疑態度的科學家來說，我們的表型在多大程度上由棲息在我們腸道中的微生物共同決定仍有待證明。懷疑論者已經表達了他們的意見。William P. Hanage 是哈佛大學的流行病學家，他在 2014 年《自然》雜誌的評論中呼籲對許多已發表的微生物組研究的結論保持謹慎態度，並強調關聯性不是因果關係20。可以肯定地預測，微生物組領域將逐步融入已建立的健康研究和應用中。隨著分子機制開始在人類疾病的背景下被鑑定出來，該領域可能會逐漸擺脫自身的身份，並被能夠將研究結果與其專業領域聯絡起來的科學家和臨床醫生所吸收。
實驗性療法，如糞便移植，在對抗複發性艱難梭菌腸道感染方面已被證明是有效的，這證明了腸道微生物組平衡對人類健康的重要性。微生物移植仍處於實驗階段，臨床醫生將從更好地理解所涉及的機制中受益，這可能允許未來使用明確的微生物群落或微生物組衍生的化合物進行干預。也許總結微生物組研究未來的最佳方式是，它將逐步融入流行病學和醫學研究的主流，同時專注於微生物組功能而不是其組成。挑戰將是將新的分析工具應用於將患者群體與治療或臨床決策聯絡起來。因此，微生物組有可能在個性化醫療的演變中發揮作用。未來，微生物組特徵可能用於指示受試者是否可能對醫療或飲食干預產生積極反應，或者哪種治療可能最適合個人的生理機能。
微生物組目前與一系列疾病有關，包括焦慮症、自閉症、炎症和肥胖症。我們如何幹預以改變微生物生態，從而提供治療益處？如果我們將人類微生物組視為一個生態系統，那麼土壤、湖泊、河流和海洋等生態系統中定義的底層原理將作為指導。似乎可以肯定的是，隨著我們對人類微生物生態學的理解不斷發展，我們將能夠確定關聯背後的分子機制，確定關鍵的干預點，並在隨機臨床試驗中證明療效。
總的來說，微生物組研究領域及其對人類健康的影響對於對營養和健康感興趣的科學家來說太重要了，不容忽視。在雀巢，我們選擇了兩種方法。雀巢研究中心在洛桑的科學家正在進行前瞻性營養和健康研究，並頻繁採集不同的微生物組樣本，同時詳細記錄健康結果（在 ClinicalTrials.gov 中可以找到選定的研究，註冊識別符號如下：NCT01276626、NCT01715246、NCT01581957、NCT01983072、NCT02031887、NCT01880970、NCT01971671、NCT02021058、NCT02223585）。雀巢與 Epigen 聯盟合作，參與了新加坡一項大型長期出生佇列研究，以表徵分娩方式和胎齡如何影響嬰兒腸道微生物組和健康相關引數（ClinicalTrials.gov 識別符號：NCT01174875）。與此同時，我們與 ICDDR,B（孟加拉國的一個機構，該機構在其人群的營養、健康和疾病方面擁有重要的資料庫）在孟加拉國組織了一項規模較小的出生佇列研究。ICDDR,B 以將研究轉化為干預措施而聞名，這些干預措施可以顯著改善其人群的健康狀況。透過這些前瞻性資料，並利用歐洲及其他地區的現有佇列，我們將測試文獻中關於微生物組-健康關聯的預測。對於我們可以在調查人群中證實的那些關聯，我們將設計針對微生物組變化的營養干預試驗，並測試預測的健康益處。
在雀巢健康科學研究所洛桑分所（雀巢研究的生物分析部門），我們正在部署最先進的“組學”技術和資訊學系統方法進行多資料分析整合，從而研究有希望的微生物組-健康關聯的微生物-宿主相互作用作用機制。透過這種雙管齊下的方法，我們對透過與宿主相關微生物協同工作，在食品成分和營養干預方面提供促進人類健康的新知識的前景感到興奮。
參考文獻
1. Brussow,H. & Parkinson,S.J. You are what you eat. Nat. Biotechnol. 32, 243–245 (2014).
2. David,L.A. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 505, 559–563 (2014).
3. Schell,M.A. et al. The genome sequence of Bifidobacterium longum reflects its adaptation to the human gastrointestinal tract. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 99, 14422–14427 (2002).
4. Pridmore,R.D. et al. The genome sequence of the probiotic intestinal bacterium Lactobacillus johnsonii NCC 533. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 101, 2512–2517 (2004).
5. Fukuda,S. et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 469, 543–547 (2011).
6. Saavedra,J.M., Bauman,N.A., Oung,I., Perman,J.A., & Yolken,R.H. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 344, 1046–1049 (1994).
7. Sarker,S.A. et al. Lactobacillus paracasei strain ST11 has no effect on rotavirus but ameliorates the outcome of nonrotavirus diarrhea in children from Bangladesh. Pediatrics 116, e221–e228 (2005).
8. Wassenberg,J. et al. Effect of Lactobacillus paracasei ST11 on a nasal provocation test with grass pollen in allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy 41, 565–573 (2011).
9. Singh,A. et al. Immune-modulatory effect of probiotic Bifidobacterium lactis NCC2818 in individuals suffering from seasonal allergic rhinitis to grass pollen: an exploratory, randomized, placebo-controlled clinical trial. Eur. J. Clin. Nutr. 67, 161–167 (2013).
10. Gueniche,A. et al. Randomised double-blind placebo-controlled study of the effect of Lactobacillus paracasei NCC 2461 on skin reactivity. Benef. Microbes. 5, 137–145 (2014).
11. Bercik,P. et al. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology. 139, 2102–2112 (2010).
12. Holscher,H.D. et al. Effects of prebiotic-containing infant formula on gastrointestinal tolerance and fecal microbiota in a randomized controlled trial. JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 36, 95S–105S (2012).
13. De Vadder,F. et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell 156, 84–96 (2014).
14. Trompette,A. et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 20, 159–166 (2014).
15. Martin,F.P. et al. A top-down systems biology view of microbiome-mammalian metabolic interactions in a mouse model. Mol. Syst. Biol. 3, 112 (2007).
16. Martin,F.P. et al. Panorganismal gut microbiome-host metabolic crosstalk. J. Proteome. Res. 8, 2090–2105 (2009).
17. Rabot,S. et al. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 24, 4948–4959 (2010).
18. Martin,F.P. et al. Impact of breast-feeding and high- and low-protein formula on the metabolism and growth of infants from overweight and obese mothers. Pediatr. Res. 75, 535–543 (2014).
19. Collino,S. et al. Metabolic signatures of extreme longevity in northern Italian centenarians reveal a complex remodeling of lipids, amino acids, and gut microbiota metabolism. PLoS. One. 8, e56564 (2013).
20. Hanage,W.P. Microbiology: Microbiome science needs a healthy dose of scepticism. Nature 512, 247–248 (2014).