手和腳——以及從它們延伸出來的指（趾）——大約在4億年前出現，賦予了第一批陸地動物精細運動控制能力，這是進化史上的一個重大轉折點。
上週在Neuron雜誌上發表的一項研究著眼於胚胎中開啟和關閉的基因，以將手指和腳趾連線到中樞神經系統。這一過程的核心是運動神經元，即控制運動的神經細胞。
脊髓中的運動神經元延伸出長長的、像電線一樣的卷鬚，一直到達手指和腳趾。沿著這些“電線”傳遞的訊號控制著抓握動作，並使人能夠靈巧地製造工具、用筆書寫、演奏樂器或在智慧手機上輸入推文和簡訊。
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這項最新研究提供的分子尺度檢視揭示了佈線過程可能如何進化。它也可能為疾病提供見解，例如肌萎縮側索硬化症 (ALS)，該疾病始於四肢肌肉無力。研究共同作者托馬斯·傑塞爾是哥倫比亞大學祖克曼研究所的聯合主任，他與大眾科學談論了這些發現及其意義。
[以下是訪談的編輯稿]
您為這項研究做了哪些實驗，您的主要發現是什麼？
最大的問題是：你如何控制手指肌肉的神經支配 [或與中樞神經系統的連線]？為了試圖回答這個問題，我們尋找了可能揭示運動神經元多樣性方面的分子差異——這項研究始於分子篩選，試圖找到不同亞型運動神經元之間的遺傳差異。阿拉娜·門德爾松 [傑塞爾實驗室的醫學博士/博士研究生] 使用遺傳篩選方法（RNA 測序）進行了篩選，她發現支配肩部、肘部和腕部的運動神經元彼此相似——但支配手指的運動神經元與其餘的非常不同。
我們發現了 20 個基因，它們將支配手指肌肉的運動神經元與其他的區分開來，並且細胞的發育涉及一種奇怪的基因密碼。支配手指的運動神經元開啟了稱為Hoxc8 和 Hoxc9 的主發育控制基因——這很奇怪，因為這兩個基因從未被任何其他運動神經元群共同表達。支配手指的運動神經元也缺乏 RALDH2 基因，該基因編碼一種合成關鍵發育生物化學物質視黃酸的酶，並且對所有其他型別的運動神經元的發育至關重要。
我們還迫使運動神經元表達其他 Hox 基因，並將它們暴露於視黃酸，這兩者都對它們的細胞分化產生了顯著的負面影響。這為運動神經元需要避免視黃酸以獲得這種特殊命運的觀點提供了額外的支援。因此，如果你想讓神經元彼此不同，你可以透過向一組神經元新增一些東西，或者透過減去一些東西來實現。我們沒有尋找這個，所以這是一個很大的驚喜。
這告訴我們關於精細運動控制如何進化的什麼資訊？
我發現最有趣的是，胚胎組織會形成肢體和運動神經元，它們受協調的分子機制調節——在進化過程中保守下來的遺傳程式的指導下。相同的基因——RALDH2 和 Hox 基因——控制著運動神經元的發育，一個有趣的理論假設是，RALDH2 也可能參與肢體發育。
已知史前硬骨魚具有支配其附肢（如鰭）的運動神經元。我們在這項研究中觀察到的獨特的 Hox 基因編碼可能在過渡生物中進化而來，在這種生物中，鰭開始發育出更像肢體的結構。
今天的鯨魚沒有手指肌肉，但一些魚類逐漸在它們的鰭肌肉中獲得了胚胎手指形成組織。例如，斑馬魚具有一些手指模式組織，因此最大的問題是：這些差異是如何出現的？支配手指的運動神經元如何變得與其他神經元如此不同？它們如何產生延伸到手指肌肉的長距離纖維，而不是延伸到例如肩部肌肉的短距離纖維？我不會說我們對這個問題提供了任何深刻的見解，除了說神經元透過其遺傳特徵獲得了生長如此遠距離的能力。
肢體自行形成模式 [結構]，支配它們的運動神經元也平行地自行形成模式。所有運動神經元的工作方式都相同。但是，它們如何選擇投射到四肢，在那裡你可以找到手指肌肉？我們的研究結果告訴我們，必須發生兩件事：一是 Hox 基因必須透過進化來改變，才能獲得這種奇怪的變異程式碼。另一個是，如果你想成為支配手指肌肉的運動神經元，你必須避免視黃酸。也許四肢中高濃度的視黃酸會使運動神經元軸突在到達那裡時感到恐慌。
您的發現有任何治療潛力嗎？
它們與治療肌萎縮側索硬化症等疾病有關，肌萎縮側索硬化症是一種運動神經元退行性疾病，始於四肢無力，最終導致所有運動功能完全喪失。到目前為止，試圖開發治療方法的研究人員還不知道如何生成支配肢體手指肌肉的運動神經元，但我們的發現為他們提供了這樣做的機會。
您如何跟進這項研究？
我們知道 Hox 基因編碼控制其他基因活性的轉錄因子，但我們發現支配手指的運動神經元也表達其他基因，例如 FIGN 和 CNEP4]，我們仍然不知道這些其他基因中的任何一個的功能。如果我們知道這些功能是什麼，那麼也許我們會有一種更好的方法來操縱這些細胞，所以我很想進行一些實驗來探索這些其他基因的作用。我們還發現，支配手指的運動神經元表達稱為骨形態發生蛋白的訊號分子和其他稱為 SMAD 的蛋白質，因此我們需要詳細探索它們在做什麼，以解決那裡是否發生了任何有趣的事情。
運動神經元非常複雜，我們正在嘗試根據它們的功能來理解它們，因此我們可以選擇檢查各種其他問題。例如，如果我們阻止支配手指的運動神經元在胚胎髮育過程中生成會發生什麼？那些手指肌肉只會坐在那裡而沒有神經供應。但它們會做什麼呢？它們會在沒有神經供應的情況下萎縮嗎？