從化學角度來說，我們都是“癮君子”。耶路撒冷希伯來大學的 Raphael Mechoulam 在 1992 年發現了這個驚人的事實，現在其原因終於浮出水面。大量使用基因改造小鼠和大鼠進行的實驗表明，當天然腦化合物（稱為內源性大麻素）缺失或其受體被阻斷時，動物更容易感到疼痛，無法控制食慾，難以應對焦慮，並且更難應對壓力。
透過充分理解和利用內源性大麻素機制，研究人員渴望設計出新方法來減輕疼痛、緩解焦慮、對抗肥胖、戒除尼古丁成癮，甚至治療創傷性休克和帕金森病——而不會產生吸食大麻的不良副作用。
反向訊號
準確地說，內源性大麻素並不模仿大麻的效果。是大麻這種藥物（從大麻植物中提取）接近於大腦的內源性大麻素化學性質。十年的研究表明，某些神經元上的特定受體——大麻素受體 1，或 CB1——與四氫大麻酚 (THC) 結合，THC 是大麻（大麻的乾燥葉子）中的活性成分。相同的受體與神經元產生的一類脂肪酸——內源性大麻素結合。Mechoulam 將他發現的一種命名為 anandamide——以梵語單詞“ananda”命名，意思是“極樂”。隨後，加州大學爾灣分校的 Daniele Piomelli 和 Nephi Stella 發現了第二種化合物，稱為 2-AG，具有相似的特性。THC 恰好與這些物質非常相似，以至於 CB1 受體與其結合，從而對吸食者的大腦釋放相似或放大的效果。
支援科學新聞
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞事業： 訂閱。透過購買訂閱，您將有助於確保未來能夠繼續講述關於塑造當今世界的發現和思想的具有影響力的故事。
CB1 受體並非遍佈大腦——它們以集中的形式存在於許多不同的位置。這種分佈表明，人類大麻素系統具有多種功能 [參見對頁的方框]。例如，下丘腦中存在大量受體，下丘腦在控制食慾方面起著核心作用；小腦中也存在大量受體，小腦控制肌肉協調。它們也普遍存在於海馬體中，海馬體對記憶形成很重要，以及杏仁核中，杏仁核與情緒和焦慮有關。它們也存在於新皮層中，新皮層是言語和感覺整合等認知功能發生的部位。鑑於內源性大麻素的作用，很容易理解吸食大麻者嗨起來時的典型跡象：冷靜的舉止、運動協調能力差、感官知覺改變以及最終的食慾大增。
當研究人員清楚地認識到內源性大麻素在神經元之間進行通訊時，令他們驚訝的是，通訊方向是反向的。當典型的神經元放電時，它會釋放儲存在其軸突末端附近的神經遞質。訊號化學物質穿過一個小間隙或突觸，並與下一個神經元樹突上的受體結合，導致其放電，並沿著鏈向下傳遞。然而，內源性大麻素是在接收神經元的細胞膜中快速合成的。它們反向穿過間隙，停靠在軸突處 [參見第 64 頁的方框]。神經科學家曾認為這種逆行訊號傳導僅發生在神經系統胎兒發育期間。
研究人員在實驗室中使用小鼠和大鼠，慢慢弄清了逆行通訊的原因。“剛剛收到訊息的神經元可以立即發回一條訊息，說‘停止傳輸！’”德國波恩大學的神經生物學家 Andreas Zimmer 解釋說，他幫助定義了這種反向機制。“內源性大麻素是一種抑制性反饋迴路。第二個神經元向傳送者報告：‘訊息已收到。停止放電。我明白了！’”
古老的療法
根據阿拉伯編年史家伊本·巴德里 (Ibn Al Badri) 的說法，在 15 世紀巴格達的哈里發宮廷中，人們就已瞭解大麻（也從大麻中提取）的抑制作用。例如，據報道，大麻阻止了一位高階官員兒子的癲癇發作。當神經元在整個大腦中以猖獗的一致性放電時，就會發生這種發作——這意味著沒有抑制訊號可以阻止它們。如今，一些癲癇患者可以透過定期吸食大麻來在一定程度上控制發作。然而，對於另一些人來說，在進行這種自我療法後，癲癇發作會惡化。
壓力保護器
儘管如此，專家們現在基本上一致認為，內源性大麻素的主要功能是保護神經元免受過度活動的影響。德國美因茨大學的生理化學家 Beat Lutz 說，大腦“創造了一種在需要時使用的緊急制動器”，他也幫助闡明瞭內源性大麻素的機制。如果神經元風暴威脅到大腦，內源性大麻素就會被釋放出來阻止它。Lutz 認為，這種保護機制的作用遠不止癲癇。“它似乎非常普遍，”這位研究人員解釋說。“如果大腦出現問題，它就會產生內源性大麻素。”
德克薩斯大學聖安東尼奧分校的藥理學教授 Andrea Giuffrida 與帕金森病患者合作證實了這一理論。在帕金森病中，大腦某些區域中產生神經遞質多巴胺的神經元會死亡。結果，患者會出現嚴重的運動問題。某種殺死產生多巴胺的神經元的毒素會引起類似的症狀。因此，Giuffrida 在給實驗小鼠注射合成大麻素幾分鐘後，向它們注射了毒素。大麻素阻止了毒素的破壞性作用。“接受過類大麻物質治療的小鼠的大腦幾乎與正常小鼠的大腦沒有區別，”Giuffrida 說。他希望他的工作最終能夠開發出阻止產生多巴胺的神經元破壞的化合物，從而幫助在早期階段對抗帕金森病。
Zimmer 同意內源性大麻素的主要目的是幫助保護精神有機體免受壓力。他說：“它們不僅保護神經細胞免受過度興奮，而且還保護神經細胞免受壓力激素（如皮質醇）的有害影響。”Lutz 補充說，大麻素還可以“使身體進入恢復模式”；肌肉鬆弛，脈搏和血壓下降，精神活動減少——所有這些都是放鬆的跡象。
專家們也開始解釋各種心理影響。他們訓練齧齒動物害怕某些刺激，然後重新訓練它們，使其隨後瞭解到這些刺激不再構成威脅，從而逐漸消除恐懼。然而，CB1 受體缺失或被阻斷的齧齒動物不會失去恐懼。內源性大麻素似乎對於減輕不良情緒至關重要，而系統故障可能是創傷後應激綜合徵或恐懼症的主要誘因。
渴望終結者
當你用四氫大麻酚 (THC) 淹沒大腦時會發生很多事情，這對於大麻吸食者來說早已不是什麼新鮮事，但這些影響突然引起了製藥行業的興趣。
總部位於巴黎的製藥公司賽諾菲-安萬特 (Sanofi-Aventis) 開發了一種名為 Acomplia 的新藥，該藥已在試驗中。其活性成分利莫那班會阻斷 CB1 受體，因此據推測可以幫助超重人群減肥。“大麻素會刺激人的食慾，顯然是透過獎勵系統，”Zimmer 解釋說。由於利莫那班與通常由內源性大麻素使用的位點結合，因此它可能能夠阻止對食物的渴望。根據賽諾菲-安萬特於 2 月份釋出的一項針對 3,000 名美國和加拿大志願者的公司研究結果，該原理似乎有效。每天服用 CB1 阻滯劑的參與者比服用安慰劑的對照組體重減輕更多。此外，標準血液測試中表明中風或心臟病發作高風險的指標也較低。
然而，在 Lutz 看來，有多少優勢來自於影響神經元之間的訊號尚不清楚。他將積極的代謝影響至少部分歸因於該藥物對外周器官的影響，外周器官也含有 CB1 受體。“在肥胖者中，肝臟中的內源性大麻素系統過度活躍，”他說。“利莫那班似乎可以使其恢復平衡。”
當然，進食並不是唯一能觸發大腦獎勵系統的活動。許多成癮物質也能做到這一點；尼古丁會促使分泌更多的多巴胺，為使用者提供滿足感和欣快感。阻斷內源性大麻素受體可以抵消多巴胺分泌的增加，從而減少使吸菸者想再吸一支菸的愉快感覺。
長期擔憂
儘管可能有一些好處，但專家們仍然對修改我們的天然大麻網路持謹慎態度。“大腦是一個基於抑制性和興奮性影響的敏感系統，而內源性大麻素使該系統保持平衡，”Lutz 指出。
一個根本的複雜之處在於，與大麻本身一樣，人造的內源性大麻素版本並不僅僅到達所需的部位。它們在服用後會擴散到整個大腦，引起多種影響，包括頭暈、嗜睡以及注意力和思維問題。
其次，與 CB1 受體持續改變相關的可能副作用尚不清楚，並且無法排除。“如果我們長期抑制內源性大麻素系統，將會發生什麼，我們幾乎一無所知，”Zimmer 在談到大腦的自然獎勵機制時說。他的觀點來自於他最近對基因改造小鼠進行的實驗。當這些小鼠還年輕時，它們在各種學習測試中都明顯優於未改變的同類。但到了三到五個月大時——生命的最佳時期——沒有 CB1 受體的小鼠的學習能力幾乎與 18 個月大的正常小鼠一樣差，這已經是老年了。對“癮君子”小鼠的研究表明，它們的海馬體（儲存記憶的中樞交換機）受到了損害。與普通小鼠相比，沒有內源性大麻素受體的小鼠海馬體中損失的神經元明顯更多。
Zimmer 認為，這種過早的細胞死亡可能是由內源性大麻素的神經保護作用喪失引起的。“我們必須非常謹慎地行動，以確保有意的醫學抑制 CB1 受體不會導致這種損害，”他說，並補充說，在藥物釋出供人類患者臨床使用之前，必須進行適當的長期試驗。然而，製藥行業可能有不同的看法；賽諾菲-安萬特等公司希望儘快將產品推向市場。
撇開藥品銷售不談，內源性大麻素系統的解開令神經科學家感到興奮。沒有人預料到這已被證明是大腦中一種全新的通訊系統。進一步的研究將概述完整的機制，並可能為各種精神疾病和腦部疾病提供新的治療方法。