最近大量發表的論文突顯出人們對採用奈米材料作為抗病毒對策的方法日益增長的興趣。與抑制病毒複製或細胞進入的傳統小分子或抗體相比，奈米技術為藥物開發人員提供了一套可能補充抗病毒措施的手段。 它們包括病毒結合劑、細胞膜誘餌或病毒包膜抑制劑。 在 COVID-19 大流行引發的大量資金湧入的幫助下，一些研究人員希望這些材料能夠很快走向臨床轉化。
奈米材料已經在對抗 SARS-CoV-2 的鬥爭中發揮了關鍵作用。 輝瑞-BioNTech 和 Moderna 疫苗都依賴脂質奈米顆粒將 mRNA 輸送到細胞中。 奈米顆粒也顯示出作為小分子抗病毒藥物的載體的潛力，這是建立在奈米級藥物遞送系統數十年進展的基礎上的。
現在，COVID-19 大流行的緊迫性正在引發人們對抗病毒奈米材料的興趣，這些材料本身可以阻止病毒的傳播，而不僅僅是作為藥物或疫苗的遞送載體。“許多奈米材料的開發目的是直接與病毒顆粒相互作用，要麼破壞它們，要麼與它們結合，”韓國成均館大學的 Joshua A. Jackman 說。
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與傾向於針對特定病毒種類並且可能隨著病毒積累突變而失效的傳統療法不同，抗病毒奈米材料針對許多型別病毒共有的化學和物理特性。 最近的幾篇論文描述了依賴基於 DNA 的奈米結構來捕獲病毒或使用充當細胞膜誘餌的修飾聚合物的抗病毒策略； 其他破壞病毒膜以防止感染。 其中一些奈米材料可能在應對大流行的背景下提供優勢，因為它們可能可以快速配製並對廣泛的病毒家族具有活性。
儘管少數公司正在開發抗病毒奈米材料，但這項工作的大部分仍侷限於學術實驗室。 但 COVID-19 的破壞以及為未來病毒大流行做好準備的明確需求正在開闢新的機遇。
例如，今年 6 月，拜登政府啟動了應對大流行的抗病毒專案，撥款 30 億美元用於研究可以應對 SARS-CoV-2 和其他具有大流行潛力的病毒的新型抗病毒藥物。“這項新的資金流肯定會刺激和支援抗病毒奈米材料領域的更多研發，”加州大學聖地亞哥分校的張良方說。“COVID 確實改變了局面，我們看到我們確實需要更多針對新興病毒的現成解決方案。”
由於許多病毒依賴於其表面與糖（糖蛋白）連線的蛋白質來與宿主細胞上的分子結合，因此模仿這些細胞附著點的奈米材料可能充當抗病毒藥物。 張教授正在製造利用這種方法攔截病毒的“奈米海綿”。 為了製造奈米海綿，張教授的團隊從人類細胞（如紅細胞或稱為巨噬細胞的免疫細胞）開始。 在去除細胞內容物僅留下膜後，他們將膜分解成數千個微小的囊泡，或囊泡， 寬度約為 100 奈米。 然後，他們新增由生物相容且可生物降解的聚合物（如聚乳酸-共-乙醇酸）製成的奈米顆粒。 每個奈米顆粒都被細胞膜包覆，形成穩定的核殼結構，充當人類細胞的誘餌。 然後，奈米海綿利用其膜上的結合點來包圍病毒並阻止其進入宿主細胞。
這些奈米海綿在體內對多種病毒和細菌有效，張教授位於聖地亞哥的衍生公司 Cellics Therapeutics 計劃明年開始對其主要候選藥物進行臨床試驗，該候選藥物是一種攜帶紅細胞膜的奈米海綿，可有效對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA) 肺炎。 Cellics 還在使用巨噬細胞膜開發具有抗病毒活性的類似奈米海綿。“病毒有很多不同的型別，每種病毒都可能有不同的變體，”張教授說，“但無論如何，為了感染人類，它們需要透過受體與宿主細胞相互作用。”
去年，張教授發現，塗有源自人肺上皮 II 型細胞或人巨噬細胞的膜的細胞奈米海綿都能夠捕獲 SARS-CoV-2 並防止體外感染。 這些奈米海綿上的膜帶有血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 和 CD147 受體，SARS-CoV-2 在感染期間與之結合。 張教授的團隊還有來自小鼠體內研究的未發表結果，顯示出對冠狀病毒的療效，並且沒有毒性證據。
Starpharma 公司總部位於澳大利亞墨爾本的阿伯茨福德，也在模仿宿主細胞來對抗病毒。 它生產具有支鏈結構的合成聚合物，稱為樹枝狀聚合物，寬度約為 3 到 4 奈米。 每個樹枝狀聚合物的外表面都覆蓋著萘二磺酸鹽基團，類似於在宿主細胞膜上發現的硫酸乙醯肝素蛋白聚糖，許多病毒粘附於這些分子。
Starpharma 公司已經有產品上市，這些產品使用名為 SPL7013 的樹枝狀聚合物作為抵抗病毒和細菌的外部屏障。 例如，SPL7013 用於避孕套中的潤滑劑 VivaGel。 今年早些時候，Starpharma 公司推出了 Viraleze，一種含有 SPL7013 的廣譜抗病毒鼻腔噴霧劑，已在歐洲和印度註冊為醫療器械。 然而，在英國藥品和保健品監管機構對該產品的營銷宣告提出擔憂後，Viraleze 在英國的銷售於 6 月停止。
8 月，該公司公佈了研究，表明 Viraleze 在小鼠模型中阻止了 SARS-CoV-2 感染。 在暴露於 SARS-CoV-2 之前和之後施用鼻腔噴霧劑，可將動物血液、肺和氣管中的病毒載量降低 99% 以上。 該公司表示，一項尚未經過同行評審的臨床安全研究表明，Viraleze 中的樹枝狀聚合物不會被人體吸收，並且不會引起明顯的副作用。
Starpharma 公司的執行長 Jackie Fairley 表示，該公司的樹枝狀聚合物可能在未來的大流行中證明有用。“它是一種穩定的原材料，可以快速配製成產品，並且對非常廣泛的病毒具有活性，”她說。 與此同時，該公司計劃進行更大規模的動物研究，以證實 Viraleze 對 SARS-CoV-2 的活性。
一些抗病毒奈米材料經過精確塑形以捕獲病毒。 在德國，柏林自由大學的 Rainer Haag 正在用 5 到 10 奈米高的尖峰覆蓋二氧化矽奈米顆粒，這些尖峰整齊地齧合在病毒表面糖蛋白之間。 這些尖峰可以用唾液酸糖進行裝飾以增強結合，或者用抗病毒化合物（如扎那米韋）進行裝飾。“透過匹配病毒的形態，我們最大限度地提高了結合力，”Haag 課題組的博士後 Nie Chuanxiong 說，他一直在領導這項工作。 體外實驗表明，這些顆粒阻止了細胞感染甲型流感病毒，該團隊現在希望設計出對 SARS-CoV-2 具有活性的尖刺奈米顆粒。 柏林大學聯盟正在支援這項工作，作為去年授予的 180 萬歐元（230 萬美元）資助的一部分。
星形 DNA 支架提供了另一種潛在方法。 伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的王星構建了攜帶 DNA 適配體的此類結構——單鏈 DNA 分子——能夠結合登革熱病毒表面多個位點的抗原。 DNA 星的物理體積及其負電荷阻止病毒附著到宿主細胞上，從而阻止感染。 該團隊還有體外資料（目前正在進行同行評審），表明某些 DNA 星可以抑制 SARS-CoV-2 感染。 王星的目標是透過他在北卡羅來納州卡里的衍生公司 Atom Bioworks 將 DNA 星商業化。
慕尼黑工業大學的 Hendrik Dietz 正在研究一種 DNA 摺紙術。 該團隊開發了由 DNA 製成的外殼，其尺寸足以吞噬整個病毒。 自組裝二十面體外殼的內部可以襯有結合劑（如抗體）以抓住捕獲的病毒。 Dietz 表示，奈米外殼有可能在急性感染期間降低病毒載量。
研究人員設計了三角形 DNA 結構，這些結構組裝成各種形狀和尺寸的外殼，寬度從 90 奈米到 300 奈米不等。 透過調整三角形構建塊中的 DNA 序列，他們在外殼側面建立了病毒大小的開口。 體外實驗表明，這些外殼可以結合病毒，例如腺相關病毒血清型 2，並阻止它們感染人類細胞。“我們外殼的優勢在於我們可以附著病毒結合劑的數量，而且我們也可以非常容易地切換病毒結合劑，”Dietz 實驗室的博士生 Christian Sigl 說，他進行了實驗工作。 他說，這意味著原則上可以定製外殼以結合任何病毒。 Dietz 是一個名為 Virofight 的 390 萬歐元專案的協調員，該專案於 2020 年 6 月啟動，由歐盟委員會資助，旨在構建一個外殼以捕獲 SARS-CoV-2 並在小鼠身上測試該策略。
一些奈米材料不僅僅結合病毒——相反，它們破壞病毒膜以防止感染。 病毒基因組被基於蛋白質的衣殼封裝，但在許多情況下，包括 SARS-CoV-2，該衣殼被磷脂雙層膜覆蓋，這對於病毒與細胞膜融合至關重要。 與細菌膜不同，這種病毒包膜是從宿主細胞膜本身獲得的，因為新產生的病毒顆粒離開受感染的細胞。“這種包膜對於感染以及病毒的結構完整性至關重要，”Jackman 說。“但人們不一定意識到脂質膜是可成藥的。”
NanoViricides 公司總部位於康涅狄格州謝爾頓，旨在透過形成球形膠束的可溶性聚合物表面活性劑來破壞病毒膜。 這些奈米殺病毒劑結構裝飾有多達 1,200 個配體，例如肽，它們與病毒糖蛋白結合。 然後，膠束（類似於水包油乳液的球形聚集體）與病毒膜融合，破壞病毒膜，使其不再能夠感染宿主細胞。
該公司一直在為治療帶狀皰疹的區域性奈米殺病毒劑的臨床試驗做準備，但去年該公司轉向專注於 COVID-19。 今年 3 月，該公司公佈了兩種抗 SARS-CoV-2 奈米殺病毒劑的體內研究的積極結果。 除了其通常的病毒膜破壞機制外，其中一種奈米殺病毒劑還在其核心攜帶了抗病毒分子瑞德西韋。 與單獨的瑞德西韋治療相比，兩種奈米殺病毒劑都顯著延長了患有致命性冠狀病毒肺部感染的大鼠的生存時間。 儘管這些研究結果尚未經過同行評審，但該公司表示，它正準備將這兩種奈米殺病毒劑投入臨床試驗。
Jackman 也在開發抗病毒肽，這些肽插入病毒膜並聚集形成孔。“一旦膜中形成臨界數量的孔，它就有點像瑞士乳酪，它就會塌陷，”Jackman 說，他已使用該策略成功治療了小鼠的致命性寨卡病毒。
就目前而言，所有這些技術仍處於早期階段。“這是一個非常小眾的領域，但我認為它正在增長。 並且肯定有人對此感興趣，”馬里蘭大學巴爾的摩縣分校的藥物化學家 Kathie Seley-Radtke 說，她開發小分子抗病毒劑，並且是國際抗病毒研究協會的候任主席。“底線是，我們現在不能放棄任何可能性，因為 COVID 非常嚴重。”
Jackman 補充說，製藥和生物技術公司通常對抗病毒奈米材料採取謹慎態度。 例如，仍然存在對奈米顆粒生物蓄積以及潛在長期副作用的擔憂。 但他說，mRNA 疫苗中脂質奈米顆粒的最新進展清楚地表明，奈米材料可用於應對病毒，這可能會增強信心。
另一個障礙是，對這些材料的許多體內研究使用了各種各樣的方案，使得它們難以比較。 一些方案涉及在將混合物給動物之前，或在動物暴露於病毒之前，將抗病毒奈米材料與病毒預孵育。 為了幫助更多奈米材料進入臨床試驗，Jackman 建議研究人員需要就標準化的動物模型和效能基準達成一致，並專注於評估首先感染病毒的動物中的抗病毒奈米材料。“所有這些概念的材料科學都很棒，”Jackman 說。“我認為下一個前沿領域是真正使它更具轉化性。”
本文經許可轉載，並於 首次發表於 2021 年 10 月 7 日。