對於糖尿病患者來說，在去健身房鍛鍊之前或在辦公室聚會上享用蛋糕之後，可以使用行動式監測儀快速測量血糖水平，並調整食物或胰島素攝入量，以防止血糖出現極端下降或飆升。 廉價的指尖採血測試裝置使糖尿病患者能夠全天檢查血糖水平，這聽起來似乎只是小小的便利。 除非您是糖尿病患者，並且還能記得十年前或更久以前，那時患上這種疾病會帶來更多的恐懼和猜測，而對自身健康的掌控卻少得多。
糖尿病患者透過能夠輕鬆且廉價地從身體提取資訊的技術所獲得的生命質量，讓我們得以一窺未來醫學的可能面貌：更具預測性和預防性，更個性化地滿足個人需求，並使人們更多地參與到維護自身健康之中。 事實上，我們認為醫學已經朝著這個方向發展，這很大程度上歸功於新技術，這些新技術使得快速且廉價地獲取和分析生物資訊成為可能。
醫學演變的關鍵之一是用於微量血液甚至從患病組織中提取的單個細胞進行診斷測量的技術的極端微型化。 這些新興工具以微米和奈米（十億分之一米）尺度構建，可以快速、精確地操縱和測量大量的生物分子，最終，每次測量的成本僅為幾美分甚至更低。 成本和效能的這種結合為研究和治療疾病開闢了新的途徑，因為它允許將人體視為分子相互作用的動態系統。 然後，將此類系統級測量結果整合到計算模型中，這些模型反過來可以揭示問題的早期指標。 當這些見解與新的基於奈米技術的療法相結合時，治療可以針對問題本身，從而避免嚴重的副作用。
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儘管我們預計所有醫學最終都將按照這些原則運作，但癌症研究提供了當前超小尺度技術如何提供繪製疾病宏觀系統檢視所需資料的例項。
建模一個系統需要大量資料，而生物體充滿了可以描述為數字化的資訊——它可以被測量、量化並程式設計到模型中。 這種生物資訊始於生物體的遺傳密碼。 人體中的每個細胞都攜帶人類基因組的完整副本，該基因組由 30 億對 DNA 鹼基組成，這些鹼基是遺傳字母的“字母”。 這些“字母”編碼了大約 25,000 個基因，代表了操作細胞和組織的指令。 在每個細胞內部，基因被轉錄成更便攜的形式，即信使 RNA 的離散片段，這些片段將指令傳遞給細胞裝置，細胞裝置讀取 RNA 並根據編碼指令產生氨基酸鏈。 這些氨基酸鏈反過來摺疊成蛋白質，即執行生命大部分功能的三維分子機器。
在生物系統中，例如人，所有這些“資料”都透過蛋白質網路相互作用以及與細胞內其他生物相關分子的相互作用進行傳輸、處理、整合和最終執行。 當將整個系統視為這些相互關聯事件的網路時，疾病可以被視為某種擾亂網路正常程式設計資訊模式的後果。 最初的原因可能是系統內部的缺陷，例如 DNA 中的隨機變化，從而改變了編碼指令，甚至是來自外部的環境影響作用於系統，例如陽光中的紫外線輻射，可能會引發 DNA 損傷，最終導致黑色素瘤。 隨著最初的破壞產生連鎖反應和反饋，資訊模式繼續變化，這些動態改變的模式從機制上解釋了疾病的本質。
當然，構建這種生物網路的精確計算機模型是一項艱鉅的工作。 這項任務可能需要計算整合數百萬或更多的信使 RNA 和蛋白質水平的測量結果，以全面捕捉系統從健康向疾病過渡的動態。 然而，一個精確的模型——意味著能夠正確預測擾動影響的模型——可以成為醫學上理解疾病和健康的方式以及醫學上如何對待它們的方式發生巨大變化的基礎。
例如，在過去的幾十年裡，癌症一直是所有疾病中研究最為深入的疾病，但傳統上，腫瘤的特徵是相當粗略的特徵，包括它們的大小、在特定器官或組織中的位置，以及惡性細胞是否已從原發腫瘤擴散出去。 根據這些診斷“分期”，癌症越晚期，患者的預後就越黯淡。 但即使是這種傳統觀念也存在許多矛盾之處。 被診斷出患有相同癌症並接受來自放射療法和化學療法標準治療方案的相似治療的患者，其反應通常非常不同——一組患者可能完全康復，而第二組患者則迅速死亡。
對活檢腫瘤內信使 RNA 和蛋白質濃度的scale大規模測量揭示了傳統方法的不足之處，它表明，看似相同的兩位患者的癌症實際上包含以截然不同的方式受到擾動的網路。 基於這種分子分析，許多曾經被認為是單一疾病的癌症現在被認為是獨立的疾病。
例如，大約 80% 的人類前列腺腫瘤生長非常緩慢，以至於永遠不會對宿主造成傷害。 剩下的 20% 會生長得更快，侵入周圍組織，甚至擴散（轉移）到遠處器官，最終導致患者死亡。 我們的研究小組現在正試圖找出前列腺細胞中疾病擾動的網路，這些網路表徵了這兩種主要的癌症型別，以便醫生可以從一開始就確定患者患有哪種癌症。 這些資訊可以使 80% 的患者免受不必要的手術、放射或化學療法，以及伴隨這些治療而來的疼痛、失禁和陽痿。
我們還在分析前列腺內的網路，這些網路區分了可能需要不同治療方案的更具侵襲性的 20% 病例中的亞型。 例如，透過分析早期和轉移性前列腺癌的特徵網路，我們發現了一種分泌到血液中的蛋白質，它似乎是轉移性癌症的極佳識別標誌物。 這種能夠將給定疾病（如前列腺癌）劃分為精確亞型的工具將使臨床醫生能夠為每位患者合理選擇合適的療法。
儘管對腫瘤組織中信使 RNA 和蛋白質的此類分析可以提供有關已知癌症性質的資訊，但系統方法也可以應用於區分健康和疾病。 血液浸潤身體的每個器官，帶走蛋白質和其他分子，因此它為整個身體系統提供了一個極佳的視窗。 因此，檢測特定蛋白質或信使 RNA 的失衡可以發出疾病存在的訊號，並精確定位其位置和性質。
我們的研究小組透過比較約 50 個個體器官中產生的信使 RNA 群體，解決了使用血液評估全身系統狀態的挑戰，我們發現每個人體器官都有 50 種或更多種主要僅在該器官中產生的信使 RNA 型別。 其中某些 RNA 編碼分泌到血液中的器官特異性蛋白質，每種蛋白質的水平將反映控制其在器官內產生的網路的運作情況。 當這些網路受到疾病擾動時，相應的蛋白質水平將會改變。 這些變化應該可以識別出疾病，因為器官中的每種疾病都會以獨特的方式擾亂不同的生物網路。
如果能夠評估來自這些器官特異性指紋圖譜中每種約 25 種蛋白質的水平，那麼計算分析應該可以僅透過血液測量來檢測所有疾病，從而確定哪些網路受到擾動。 除了早期檢測（這在癌症中非常重要）之外，這種方法還將提供將患者的疾病劃分為不同亞型、跟蹤其進展以及跟蹤其對治療反應的能力。 我們透過跟蹤小鼠朊病毒病的演變，展示了這一原理的初步證據。
我們將感染性朊病毒蛋白注射到小鼠體內，導致小鼠患上類似於“瘋牛病”的退行性腦病，然後在疾病發作期間的 10 個不同時間點分析受感染動物和對照動物大腦中信使 RNA 的完整群體。 從這些資料中，我們識別出 300 種發生變化的信使 RNA，它們編碼了核心朊病毒病反應。 其中約 200 種 RNA 屬於四個生物網路，這些網路幾乎解釋了該疾病的所有已知方面，而約 100 種其他 RNA 描述了朊病毒病以前未知的方面。 對這些疾病擾動網路的研究還使我們能夠識別出四種血液蛋白質，它們可以在任何明顯症狀出現之前預測朊病毒病的存在，因此可以作為症狀前診斷標誌物，對預防醫學具有明顯的益處。
這些研究需要約 3000 萬次測量，我們開發了一系列軟體程式，用於分析、整合和最終建模這些海量資料。 構建疾病的預測性網路模型並將這些模型轉化為醫學上有用的工具，將需要快速、靈敏且最重要的廉價方法來進行 DNA 測序以及測量信使 RNA 和蛋白質濃度。
許多科學家指出，DNA 測序的技術進步與微處理器的摩爾定律相呼應：即，在過去幾十年中，每單位成本可以放置在晶片上的功能元件數量每 18 個月翻一番。 事實上，下一代 DNA 測序儀正在以比摩爾定律快得多的速度提高讀取 DNA 的速度。 例如，第一個人類基因組測序可能花了大約三到四年時間完成，成本可能為 3 億美元。 我們相信，在五到十年內，個人人類基因組測序的成本將低於 1000 美元——價格降低 30 萬倍，並且在一天內完成。 在未來十年中，其他相關生物醫學技術的類似進步將使預測性和個性化醫學得以出現。
目前，在醫院進行一項測量患者血液中單個診斷性癌症蛋白質（例如前列腺特異性抗原）水平的測試大約需要 50 美元。 鑑於基於系統的醫學將需要測量大量此類蛋白質，因此該價格必須大幅下降。 測量時間也是一項成本。 今天的血液測試可能需要幾個小時到幾天的時間，部分原因是需要許多步驟來分離血液成分——細胞、血漿、蛋白質和其他分子，然後才能使用不同精度的測試分別進行測量。
與當前技術相比，極端微型化可以提供更高的精度和顯著更快的測量速度。 幾種微米級和奈米級技術已經證明了其作為研究工具的價值，可用於收集構建生物資訊系統檢視所需的資料。 然而，對於在患者護理中的應用，系統醫學方法的要求將要求每次蛋白質測量的成本僅為幾美分——許多新興奈米技術不太可能達到這一目標。
我們中的兩人（希思和胡德）開發了一種四釐米寬的晶片，該晶片透過高度微型化的傳統蛋白質檢測策略，測試一滴血液中的蛋白質水平。 該晶片僅由玻璃、塑膠和試劑製成，因此生產成本非常低廉。 我們的裝置需要約兩微升血液，將細胞與血漿分離，然後在血液採集後的幾分鐘內測量一組十幾種血漿蛋白質。 原型版本的預計使用成本可能為每次蛋白質測試 5 到 10 美分，但當完全開發出來後，這項技術應該能夠滿足系統醫學的成本需求。
將晶片的功能擴充套件到測量數十萬種蛋白質需要時間，但微流體設計、表面化學和測量科學的進步正在迅速彌合當今可能實現的目標與充分實現新型預測性和個性化醫學所需的目標之間的差距。 例如，我們在加州理工學院的同事斯蒂芬·R·奎克和阿克塞爾·舍勒開發了一種微流體系統，該系統將閥門和泵直接整合到晶片上。 他們的微型管道系統允許將化學試劑、生物分子和生物樣品精確地匯入晶片上大量獨立腔室中的任何一個，每個腔室代表一個單獨且獨立的測量。 因此，他們的概念將晶片實驗室變成多個晶片實驗室，為進一步降低生物測量的成本提供了途徑。
極端微型化技術對療法和預防也具有同樣重要的意義。 對患病網路的深入瞭解最終可以為新型療法提供新的靶點，從而使網路動態恢復正常。 在短期內，系統檢視可以透過為每位患者匹配最佳藥物組合，從而更有效地靶向現有藥物。 此外，奈米技術還可以從根本上減少治療癌症所需的每種藥物的劑量。
奈米顆粒療法相對於大多數事物來說很小，但與分子相比卻很大，在這種尺度下操作可以前所未有地控制體內治療顆粒的行為。 奈米顆粒的尺寸可以在 1 到 100 奈米 (nm) 之間，並且可以由各種現有治療劑組裝而成，例如化學療法藥物或基因沉默 RNA (siRNA) 鏈。
這些有效載荷可以封裝在合成材料中，例如聚合物或類脂分子，並且可以將靶向劑（例如抗體和其他旨在與特定細胞蛋白質結合的分子）新增到顆粒的表面。 這種模組化使奈米療法特別通用，並且能夠在患者體內正確的位置和正確的時間執行復雜的功能。
開發和使用癌症藥物的最大挑戰之一是將藥物輸送到患病組織，而不會使患者的整個身體中毒。 僅尺寸就賦予了即使是簡單的奈米顆粒療法也具有特殊的特性，這些特性決定了它們進入和穿過腫瘤的運動。 小於 10 奈米的奈米顆粒與所謂的小分子藥物一樣，會透過腎臟迅速消除，而大於 100 奈米的顆粒則很難穿過腫瘤。 10 到 100 奈米範圍內的顆粒會在整個血液中傳播以尋找腫瘤，儘管它們無法透過血管壁逃逸到大多數健康組織中。 相比之下，腫瘤具有異常的血管，其血管壁上佈滿大孔，因此奈米顆粒可以滲入周圍的腫瘤組織。 因此，奈米顆粒傾向於在腫瘤中積聚，同時最大限度地減少對身體其他部位的影響，並避免傳統癌症藥物的嚴重副作用。
即使標準藥物設法到達腫瘤細胞，細胞泵蛋白也可能在藥物發揮作用之前將其從細胞中排出，這是一種常見的耐藥機制。 奈米顆粒透過內吞作用進入細胞，內吞作用是一種自然過程，它會在外來物體周圍形成細胞膜口袋，將其吸入細胞內部，從而保護顆粒的有效載荷免受細胞泵的影響。
某些現在被重新歸類為奈米顆粒的癌症療法已經存在一段時間了，它們說明了奈米顆粒在到達腫瘤細胞的同時最大限度地減少對健康組織影響的一些基本優勢。 例如，脂質體阿黴素是一種封裝在脂質外殼中的傳統化學療法化合物，已用於治療卵巢癌和多發性骨髓瘤。 與單獨使用阿黴素相比，脂質包裹形式的藥物心臟毒性要低得多，儘管已經觀察到一種新的副作用，即皮膚毒性。
更新的奈米顆粒（例如一種稱為 IT-101 的奈米顆粒，該奈米顆粒已經過 I 期人體安全測試）具有更復雜的設計，可提供多種功能。 IT-101 是一種 30 奈米的顆粒，由與小分子藥物喜樹鹼連線的聚合物組裝而成，喜樹鹼與美國食品和藥物管理局批准的兩種化學療法藥物密切相關：伊立替康和拓撲替康。 IT-101 顆粒旨在在患者的血液中迴圈，並且它們在那裡停留超過 40 小時，而喜樹鹼本身僅迴圈幾分鐘。 這種較長的迴圈時間使 IT-101 有時間逃逸到腫瘤中並在那裡積聚。 然後，顆粒進入腫瘤細胞並緩慢釋放喜樹鹼以增強其效果。 隨著藥物的釋放，奈米顆粒的其餘成分解體，小而單獨的聚合物分子無害地透過腎臟排出體外。
在臨床試驗中，實現的藥物劑量可在不產生嘔吐、腹瀉和脫髮等化療藥物的典型副作用的情況下，提供高質量的生活質量，並且沒有新的副作用。 治療期間總體生活質量較高令人興奮，儘管 I 期試驗側重於確定安全性，但測試也提供了證據表明該藥物在患者體內具有活性。 這令人鼓舞，因為 I 期癌症試驗中的患者在進入試驗之前已經接受了多次標準療法，但均告失敗。 在完成為期六個月的試驗後，其中幾位患者以同情用藥為基礎繼續使用該藥物，大約一年或更長時間的長期倖存者包括患有晚期肺癌、腎癌和胰腺癌的患者。
由於該藥物的副作用特徵非常低，因此接下來將在接受過化學療法的卵巢癌女性患者的 II 期（療效）試驗中對其進行測試。 IT-101 將作為維持療法給予，以期預防疾病進展，而不是簡單地“等待和觀察”癌症進展。 來自 IT-101 測試的這些觀察結果以及來自其他基於奈米顆粒的治療試驗的同樣令人鼓舞的訊息開始描繪出精心設計的奈米療法可能實現的前景。 事實上，下一代更復雜的合成奈米顆粒讓我們得以一窺這項技術的真正潛力，以及這些藥物對於基於系統的疾病和治療觀點的重要性。
加利福尼亞州帕薩迪納市的 Calando Pharmaceuticals 公司於 2008 年開始對我們中的一人（戴維斯）發明的一種 siRNA 遞送系統進行試驗，該系統說明了更新的方法。 顆粒表面的蛋白質靶向特定受體，這些受體在癌細胞表面以高濃度存在。 一旦進入細胞內部，顆粒就會釋放 siRNA 分子，這些分子經過定製以匹配特定的目標基因，並抑制該基因編碼蛋白質的製造。
然而，這種多功能奈米療法僅僅是故事的開始。 一旦人類奈米顆粒功能原理得到更充分的建立，該概念就可以應用於建立治療系統，該系統可以攜帶多種藥物組合，每種藥物組合都有其自己的定製釋放速率。 例如，如果希望抑制一種導致藥物失效的蛋白質，那麼一種選擇是建立一種奈米顆粒，該奈米顆粒首先釋放 siRNA 以抑制該蛋白質的基因，然後再釋放藥物分子。 隨著對健康向疾病和反之亦然的分子轉變的理解加深，奈米顆粒方法可能會在分子水平的疾病治療中發揮越來越重要的作用。
系統疾病方法基於這樣一種理念，即對動態疾病擾動網路的分析以及它提供的對疾病的詳細機制理解可以轉變我們實踐醫學的方方面面——更好的診斷、有效的新療法甚至預防。 這種系統生物學疾病方法正在推動許多新技術的開發，包括微流體技術、奈米技術、新的測量和視覺化儀器以及可以分析、整合和建模大量生物資訊的計算進步。
在未來 10 到 20 年，預測性和個性化醫學將至少被兩種新方法徹底改變。 個人人類基因組序列將使我們能夠以越來越高的準確性確定個人未來可能的健康狀況。 廉價的血液蛋白質測量將使我們能夠定期和全面地評估個人的健康狀況如何演變。
預防醫學始於識別患病網路中的蛋白質，如果這些蛋白質受到擾動，將使網路行為恢復正常，並最終導致預防疾病的預防性藥物。 例如，一位患卵巢癌風險增加的女性，如果在 30 歲開始服用專門設計用於抵消風險分子來源的奈米療法，可能會將其一生中患卵巢癌的機率從 40% 降低到 2%。
有了這種關於健康和疾病原因的知識，人們也將能夠更有效地參與到自己的健康決策中，就像今天的糖尿病患者擁有幫助他們管理日常健康的工具和資訊一樣。
預測性、個性化、預防性和參與性醫學形式的實現將對社會產生廣泛的影響。 醫療保健行業將不得不從根本上改變其商業計劃，這些計劃目前未能生產出具有成本效益和高效的藥物。 新興技術還將導致醫學的數字化——這意味著能夠從單個分子、單個細胞或單個個體中提取與疾病相關的資訊，就像資訊科技和通訊在過去 15 年中已經數字化一樣。 由於新的高通量、低成本技術，醫療保健成本應大幅下降，使其即使在發展中國家也能廣泛普及。
對於癌症，未來 10 年內應該實現的非常令人興奮的承諾是：第一，症狀前血液診斷將捕獲可以透過常規療法治癒的初期癌症； 第二，特定組織（例如乳腺或前列腺）的癌症將被劃分為不同的型別，這些型別可以與提供非常高治癒率的藥物相匹配； 第三，疾病擾動網路的識別將使開發更便宜且更有效的藥物成為可能。 因此，這種新的醫學方法有可能改變當今幾乎所有人的醫療保健。
注意：本文最初印刷時的標題是，“