像許多生物技術公司一樣，Ablynx公司的誕生也源於一次偶然的發現、一個開放的機遇視窗和一種不合理的雄心。這家成立三年的公司坐落在比利時根特大學城外科技園區一棟樸實無華的灰色實驗室的兩層樓裡，僅僱用了45名員工，其中33名是科學家和生物工程師。這是一個精簡的團隊，肩負著一個簡單而明確的使命：找到能夠完成全尺寸抗體工作的最小蛋白質片段，然後將其變成價值數十億美元的藥物——或者更好的是，將其變成針對癌症、類風溼性關節炎、炎症性腸病，甚至可能是阿爾茨海默病的一整類新型“奈米抗體”藥物中的第一種。
儘管得到了4000萬美元風險投資以及與Genencor、寶潔公司和加拿大國家研究委員會的合作支援，Ablynx公司仍面臨著重重困難。如果不是因為近期抗體療法的興起、這些複雜藥物仍然存在的難題，以及Ablynx公司科學家對抗體家族特殊生物學的深刻見解，其雄心勃勃的目標似乎完全是徒勞的。
除了大腦之外，人體最複雜的部分無疑是免疫系統——謝天謝地。外面的世界是一個細菌吞噬人類的世界，充滿了幾乎無窮無盡的細菌，它們將我們視為滋生地。抵禦這種攻擊的是抗體，它是由B細胞以同樣令人印象深刻的多種模型製造出來的。抗體是巨大的Y形蛋白質，漂浮在血液和細胞間液中，手臂伸展，利用化學觸覺來詢問它們遇到的其他分子。每種抗體模型都有其自身的任務；它會巡邏以尋找特定微生物、過敏原或毒素的獨特化學特徵。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
然而，儘管我們的免疫防禦系統非常精密，我們仍然會生病。沒有完美的警察部隊。免疫系統有時反應太慢或太自滿——例如，對於癌症或呼吸道合胞病毒的感染。有時它反應過度，例如器官移植排斥反應和哮喘。當它錯誤地攻擊人體自身的細胞時，免疫反應本身就會導致退行性疾病，例如類風溼性關節炎。
多年來，製藥商一直試圖製造人工抗體，以糾正——或至少緩解——這些免疫功能障礙。但大多數早期嘗試都以失敗和經濟災難告終。在1975年發明了一種生產大量相同或“單克隆”抗體的方法後的二十年中，只有兩種此類療法通過了美國食品和藥物管理局的審查。
僵局終於在1997年被打破，到2004年底，FDA已經批准了17種治療性抗體，包括上述所有疾病的有希望的療法[參見卡羅爾·埃澤爾的《神奇子彈再次飛舞》；大眾科學，2001年10月]。諮詢公司AS Insights報告稱，2004年，製藥公司從這些藥物的銷售中獲得了112億美元的收入。
單克隆抗體（通常以特有的方式縮寫為MAbs）的市場仍處於快速增長的形成階段。現在有數十種以上的MAbs正在開發或臨床試驗中，去年塔夫茨大學藥物開發研究中心的珍妮絲·M·賴克特預測，其中16種將在未來三年內獲得FDA許可。她預測，到2008年，MAbs的全球銷售額將達到約170億美元。
Ablynx公司執行長馬克·瓦克表示，隨著Ablynx公司準備在2006年底進行首次臨床試驗，其目標是在這塊大蛋糕中分得一小塊。奈米抗體——相對簡單的蛋白質，大小約為抗體的十分之一，長度僅為幾奈米——有一天可能會為阿爾茨海默病和其他超出目前抗體範圍的疾病帶來新的藥物，但這並不是瓦克選擇的開局策略。相反，他指示他的科學家們創造出能夠像一些最暢銷的抗體一樣發揮作用，甚至更好的奈米抗體。[分隔符]
抗體的麻煩
Ablynx公司的科學主管漢斯·德哈德指出，當然還有改進的空間。單克隆抗體雖然前景廣闊，但仍然是昂貴且麻煩的藥物。根據Medco Health Solutions的資料，僅哮喘患者使用抗體Xolair治療一年的費用就約為11,000美元。類風溼性關節炎藥物Remicade，八針的費用約為4,600美元。抗體癌症療法赫賽汀一年的療程費用超過38,000美元。
MAbs之所以如此昂貴，很大程度上是因為它們非常複雜。按照分子標準，抗體是巨大的，每個抗體都是由兩條重蛋白鏈和兩條輕鏈組成的複合體，結構複雜，並飾有精細的糖類。為了製造MAb藥物，科學家通常從從小鼠身上分離出的抗體開始。然後，他們透過修改編碼它的基因，用從人類抗體複製而來的氨基酸序列替換部分或全部蛋白質，從而“人源化”該分子。（或者，一些公司已經對小鼠進行了基因工程改造，使其直接產生幾乎完全人源化的抗體。）
人源化降低了抗體療法經常產生的潛在危險副作用，當患者的身體將MAbs視為外來入侵者並對藥物發起免疫攻擊時，就會產生這些副作用。但是，人源化過程通常需要花費數月的高度技術性工作。而且，由此產生的大分子非常複雜，無法像傳統藥物那樣從化學構件中合成。相反，它們必須在哺乳動物細胞的生物反應器培養罐中生長，這些細胞經過基因工程改造，攜帶製造單個抗體所需的多個基因。
這種細胞培養物不容易進行大規模生產。與同樣規模的化學或微生物生物合成工廠相比，MAb工廠的建設和運營成本要高得多。例如，製藥公司必須確保其培養罐不會感染病毒，否則可能會破壞有價值的細胞或汙染抗體。劍橋健康科技顧問公司最近發表的馬克·C·維亞的一項分析得出結論，單克隆抗體的需求很可能在未來幾年內遠遠超過生產能力。所有這些因素共同導致抗體療法的價格上漲。
蛋白質的巨大尺寸也帶來了實際和醫療限制。高溫或極端pH值會使MAbs解體。除非在接近冰點的溫度下儲存，否則它們通常會在幾周內失效。抗體在腸道中會被迅速消化，無法進入大腦，並且被限制在實體腫瘤的周圍。因此，許多疾病是單克隆抗體無法企及的，可以使用MAb療法的患者必須在診所接受注射。
對於某些MAbs效果不佳的疾病，甚至對於某些目前有效的疾病，更簡單、更小的蛋白質可能會表現更好，並且更容易製造、更容易處理、更容易服用，從而更經濟實惠。這個想法早於奈米抗體被髮明多年。在20世紀80年代，蛋白質工程師開始嘗試透過切除Y形的莖部，或者有時切除莖部和手臂，僅留下一個“手”來完成抗體的化學職責，從而製造抗體片段。
與全尺寸MAbs一樣，這些抗體片段（暱稱為Fabs）可以透過與毒素、病原體或異常細胞訊號結合來治療疾病——或者與那些不良分子停靠的細胞受體結合。但是，抗體片段無法以全尺寸抗體相同的方式募集免疫系統的其他成分，例如殺傷性T細胞，因為它們缺少執行該任務的蛋白質莖部。
有利的是，Fabs可以由細菌、酵母或真菌製造，這些成本低於合成抗體所需的鼠或倉鼠細胞。Fabs可以偷偷進入腫瘤中心，分子工程師可以操縱它們將有毒有效載荷——例如放射性同位素或化療藥物——直接拖運到病變組織。[分隔符]
另一方面，Fabs傾向於分解或迅速從血液中濾出，因此它們的活性半衰期通常只有幾個小時，而不是全尺寸抗體在體內可以持續數週。快速清除可能正是傳遞毒素所需要的，但對於許多藥物來說，這是一個缺點。到目前為止，只有一種治療性Fab在美國上市，而且那還是十多年前的事了。
馬薩諸塞州劍橋市的Domantis等一些公司進一步修剪了Fabs，剝離了除兩條鏈中的一條鏈的尖端之外的所有部分。該片段是每種抗體模型獨有的，包含稱為互補決定區（CDRs）的關鍵化學手指，這些手指決定了抗體將識別的目標（其抗原）以及兩者相遇時結合的緊密程度。Domantis公司稱其蛋白質為結構域抗體，其大小與Ablynx公司製造的奈米抗體相似。
布魯塞爾自由大學的蛋白質生物學家塞爾日·米爾德曼斯解釋說，但是結構域蛋白是作為更大的雙鏈抗體的片段進化而來的，這使得它們本身具有粘性。因此，這些片段在製造它們的細菌內部以及服用它們的患者體內聚集在一起。分子的粘性降低了它們的生產產量，並阻礙了它們的工作。
從單峰駱駝到藥物
在生物化學家繼續嘗試重新設計抗體片段以解決這些問題的同時，Ablynx公司正在利用大自然提供的另一種選擇。1989年，米爾德曼斯是雷蒙德·哈默斯領導的布魯塞爾自由大學生物學家小組的成員，該小組調查了一個奇怪的觀察結果，該觀察結果是作為學生專案的一部分提交的，內容是關於單峰駱駝（單峰阿拉伯品種）和水牛如何抵抗寄生蟲。單峰駱駝血液中抗體的測試之一似乎顯示出一個錯誤：除了正常的四鏈抗體外，它還表明存在僅由一對重鏈組成的更簡單的抗體。
經過幾年的調查，哈默斯、米爾德曼斯及其同事於1993年在《自然》雜誌上發表了他們的意外發現。在單峰駱駝——以及雙峰亞洲駱駝和南美洲羊駝——中，血液中迴圈的大約一半的抗體缺乏輕鏈。同樣令人驚訝的是，他們發現，儘管只有一半的CDRs，但這些“不完整”的抗體能夠像正常抗體一樣牢固地抓住目標。而且，與Fabs不同，僅重鏈抗體不會相互粘附。
駱駝科物種在這方面與其他所有哺乳動物有何不同仍然是一個謎，但進化可能為科學家提供了一種解決抗體和抗體片段某些棘手問題的方法。當米爾德曼斯的研究小組將這些新型分子簡化到僅剩其獨特的、可變片段時，這些片段仍然對其目標保持驚人的強親和力，幾乎等同於比它們大10倍的全尺寸抗體。這些縮短的蛋白質也更具化學靈活性，能夠與目標（包括酶的活性位點和細胞膜中的裂隙）結合，這些目標太小，以至於抗體無法進入。奈米抗體由此誕生，Ablynx公司也隨之成立。
米爾德曼斯說，由於奈米抗體比抗體小得多，並且不是化學疏水物（如結構域抗體），因此它們更耐熱和耐pH。比利時弗蘭德斯生物技術研究所（VIB）的彼得·羅蒂爾斯和希爾德·雷維茨已經證明，這些化合物在透過小鼠胃腸道時仍能保持活性，這為奈米抗體藥丸治療炎症性腸病、結腸癌和其他腸道疾病帶來了希望。
由於奈米抗體的化學成分和形狀比抗體簡單得多，因此它們可以由單個基因編碼，並且更容易被微生物合成。2002年，荷蘭聯合利華研究中心的生物學家從標準的15,000升酵母罐中釀造了超過一公斤的奈米抗體（每升產量為67毫克），而Ablynx公司的科學家報告稱，最近每升酵母培養物的奈米抗體產量超過一克——生產率遠遠超過全尺寸抗體的典型生產率。“此外，我們的奈米抗體在室溫下穩定，並且無需冷藏即可長期儲存，”負責公司業務發展的蒂姆·範豪韋梅倫斷言。[分隔符]
範豪韋梅倫聲稱，創造新型奈米抗體比創造抗體更容易——因此也更快且成本更低。他說，透過用目標抗原免疫接種羊駝，然後從它們的血液中提取僅重鏈抗體，“我們可以在四個月內從分離的目標抗原獲得高親和力奈米抗體。”對於某些疾病，例如類風溼性關節炎，奈米抗體可以透過阻斷有害的細胞訊號，無論是透過附著在訊號分子上，還是透過阻塞細胞表面的訊號受體，從而作為一種未經修飾的藥物發揮作用。
然而，德哈德說，奈米抗體最強大的優勢之一是蛋白質可以相對容易地相互連線或與不同種類的化合物連線。他說，他的團隊已經將抗白蛋白奈米抗體連線到靶向特異性奈米抗體，以將其在血液中的半衰期延長至數週。他們已經連線了多達四個奈米抗體，以建立“多價”元件，這些元件可以吸收更多的抗原/分子，或者結合一個或兩個不同的目標。
最近，VIB的雷維茨、米爾德曼斯和帕特里克·德貝特塞利爾發表了一項實驗的令人印象深刻的結果，他們設計了納米抗體以結合癌細胞上的受體，從而粘附到分子遇到的任何腫瘤上。研究人員定製了一組這樣的雙功能奈米抗體，方法是將每種蛋白質連線到一種酶；該酶將另一種化學物質（稱為前藥）從其正常的無害形式轉化為有毒的化療藥物，從而殺死附近區域的細胞。
“患者”是科學家注射了人類癌細胞的小鼠，這些癌細胞很快就長成了彈珠大小的腫瘤。雷維茨用化療藥物單獨治療了一些小鼠；這些動物生病並體重減輕，就像所有化療一樣。它們的腫瘤僅略有縮小。但是醫生給另一組小鼠注射了高劑量的雙功能奈米抗體及其附著的酶。他們等待了一會兒，讓未結合的奈米抗體有時間從體內濾出，然後注射了前藥。正如所希望的那樣，奈米抗體將化療集中在癌症上，保護了健康組織，同時完全擊退了腫瘤。
在奈米抗體透過臨床試驗之前，沒有人知道它們在人體中的作用是否像在小鼠中一樣好。但是，如果奈米抗體確實有致命弱點，那很可能就是免疫系統本身。Ablynx公司的科學家已經研究出了人源化奈米抗體的方法，對狒狒的研究發現，它們對微小的羊駝蛋白質沒有產生免疫反應。但是德哈德承認，奈米抗體可能無法逃脫保護人類的更復雜的細胞監視網路。明年臨床安全試驗的結果將決定奈米抗體是繼續以最近的飛速發展，還是會被人類免疫系統的複雜性絆倒。