百憂解（氟西汀）和類似的抗抑鬱藥是美國處方量最多的藥物之一，但科學家們仍然不確切知道它們是如何起作用的。現在，這個謎題的一個部分——幾種廣泛使用的抗抑鬱藥所針對的蛋白質的結構——已經被解開。
這項於4月6日在 Nature雜誌上報道的發現，可能有助於開發更好、更有針對性的抑鬱症藥物。但對於許多已經放棄抑鬱症治療藥物研發的製藥公司來說，這可能為時已晚。
百憂解及其同類藥物——稱為選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）的藥物——於1972年首次被發現。它們針對抑鬱症的一個標誌：分子血清素水平低下，神經元使用血清素相互傳遞訊號。透過阻止一種名為血清素轉運蛋白（SERT）的蛋白質將血清素吸收回釋放它的神經元，這些藥物提高了細胞連線處的血清素水平。
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但是，自1990年代初期以來，研究人員一直試圖結晶和視覺化SERT蛋白，但這種機制的細節長期以來一直困擾著他們。“它很難製造，而且一旦你製造出來，它往往會在你手中解體，”俄勒岡健康與科學大學波特蘭分校的晶體學家埃裡克·古奧說。
古奧和他的同事最終透過在SERT基因中創造小的突變使蛋白質更穩定而獲得成功。他們第一次能夠看到兩種SSRIs——帕羅西汀（Paxil）和依他普侖（Lexapro）——結合的口袋。他們還確定了第二個口袋，稱為變構位點。當依他普侖與兩個位點結合時，轉運蛋白和藥物結合得更緊密，從而增強了藥物的效果。
“這是一項漂亮的工作，”英國劍橋MRC分子生物學實驗室的生物化學家克里斯托弗·泰特說。他說，瞭解這種結構可能有助於開發更有效、副作用更少的抑鬱症藥物。
重新思考抑鬱症
在過去的十年中，大多數大型製藥公司已經停止了對新型精神科藥物的研究和開發——這項任務已被證明是複雜、昂貴且徒勞的。在過去幾十年中，大多數獲准用於治療抑鬱症的藥物都是結構和功能相似的“me-too”藥物。在百憂解之後出現的許多SSRIs只是其中的一個例子。
馬里蘭州貝塞斯達國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所的藥物化學家肯尼斯·雅各布森希望SERT結構的發現將重燃人們的興趣。“治療行為障礙的藥物仍然是需要的，”他說。“這可能會為該領域帶來新生。”
與此同時，關於精神疾病真正病因的思考已經發生了轉變。紐約市威爾康奈爾醫學院的精神病學家理查德·弗裡德曼說，研究人員不再認為抑鬱症僅僅是由大腦中血清素或其他訊號分子水平低下引起的。
“它們實際上是涉及大腦不同迴路之間溝通問題的迴路級疾病，”弗裡德曼說。相反，他說，某些型別的抑鬱症涉及大腦某些部位血清素水平異常，這可能有助於解釋為什麼SSRIs並非對每個人都有效。
前進的方向
然而，弗裡德曼和其他人仍然覺得最新的論文令人興奮。古奧說，他的團隊和其他人正在研究SERT中自然發生的突變，這些突變可能使某些人更容易或更不容易患上抑鬱症。如果這些突變導致不同的SERT蛋白結構，一個人的DNA可能預測SSRIs是否會起作用。
研究人員還在努力結晶另外兩種神經遞質——多巴胺和去甲腎上腺素的轉運蛋白。它們的DNA序列與SERT的相似——“它們幾乎就像一組三胞胎人類，”古奧說——但蛋白質結合分子的方式存在細微差異。
瞭解這些差異可能闡明各種神經遞質在精神疾病和藥物成癮中更廣泛的作用。雅各布森實驗室4月份發表的一篇論文表明，多巴胺轉運蛋白（DAT）也具有與SERT相似的變構位點。可卡因等分子與DAT結合並阻斷DAT，從而增加細胞外的多巴胺水平。雅各布森和他的同事發現了一組小分子，它們可以透過與變構位點結合來增強這種相互作用。 這些發現可能有助於開發更好的藥物來治療多巴胺缺乏症問題，例如注意力缺陷多動障礙。
但與此同時，研究人員和患者仍在等待其他可能確定抑鬱症確切病因的發現。“聽著，我希望有奇蹟發生，”馬薩諸塞州劍橋市斯坦利精神病研究中心主任史蒂文·海曼說。“如果奇蹟沒有發生，真正能夠推動治療進展的是全新的疾病機制。”
本文經許可轉載，並於 2016年4月6日首次發表。