1912年，神經科學家弗裡茨·雅各布·路易發表了三項研究中的第一項，研究物件是他曾在患有“震顫性麻痺”的人的大腦中發現的結構。這種情況後來更廣為人知，稱為帕金森病，而路易發現的結構則有些爭議地被命名為“路易小體”。他對這些同名“小體”——破壞神經元的 α-突觸核蛋白纏結——的發現充滿熱情，以至於他在 1923 年出版了一本厚厚的專著，詳細介紹了他在大腦結構從宏觀到微觀層面的發現。然後，他就再也沒有提到過路易小體。
研究人員仍在試圖解開路易小體是如何形成並導致不同型別的痴呆症的謎團。6 月 5 日發表在《科學轉化醫學》上的新發現可能有助於找到一些答案。結果表明，一種特別耐破壞的 α-突觸核蛋白（稱為原纖維）會在路易小體中積聚，而腦細胞可以利用三種蛋白質來標記這些原纖維以進行分解。
這三種蛋白質由 SCF（S 期激酶相關蛋白 1、cullin-1 和含 F 框結構域）蛋白家族的成員組成。除了這三種蛋白質中的 S 蛋白和 C 蛋白外，該組中的 F 蛋白，稱為 F 框/LRR 重複蛋白 5 或 FBXL5，指導標記三重奏專門標記耐破壞的原纖維，從而避免非病理性的 α-突觸核蛋白版本。
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密歇根州立大學轉化神經科學助理教授弗雷德里克·曼弗雷德森說，這些結果為路易小體的形成方式提供了新的見解。他沒有參與這項研究。“也許最重要的方面是確定了一種可以被操縱以清除細胞中錯誤摺疊或病理性的 α-突觸核蛋白的途徑，”他說。曼弗雷德森說，這種僅針對病理原纖維的能力很重要，因為儘管沒有人確切地弄清楚其他形式的 α-突觸核蛋白的功能，這些 α-突觸核蛋白可以以單鏈或僅成對分子而不是編織的原纖維形式出現，但清除所有這些蛋白質可能會有害。
為了確定 FBXL5 是僅針對致病性 α-突觸核蛋白的三重奏的關鍵成員，瑞士聯邦理工學院化學與應用生物科學系的 Juan Atilio Gerez 和他的同事首先表明，在這種型別的實驗室實驗中常用的腦腫瘤細胞在攝取 α-突觸核蛋白原纖維後，會產生包括 FBXL5 在內的 SCF 三重奏。研究小組證實，這些救援蛋白共同啟動了蛋白質破壞過程，標記 α-突觸核蛋白原纖維以引誘稱為泛素的分解蛋白到註定要滅亡的分子。
在實際患有帕金森病的人的腦組織中，研究人員發現，SCF 的至少兩個成員針對路易小體。在小鼠身上，Gerez 和同事表明，將原纖維引入小鼠大腦會觸發路易小體的形成，如果三重奏的 FBXL5 成分不起作用，這一過程會加劇。
曼弗雷德森說，瞭解腦細胞如何應對來自 α-突觸核蛋白原纖維的威脅是一個有希望的發展，因為操縱這種途徑以增強大腦的自然防禦能力為未來的療法提供了潛力。
然而，這些發現來自對細胞和小鼠的研究，因此在人類身上實現這種方法的治療潛力充其量還處於最早階段。“路易小體的形成仍然是一個謎，”曼弗雷德森說，並補充說，這些結果需要在研究人員能夠完全確定其臨床相關性之前透過其他幾種方法進行測試。
Gerez 說，他和他的同事目前正在這樣做：使用各種方法來觀察以各種方式啟用 FBXL5 及其相關蛋白質如何影響不同模型中 α-突觸核蛋白原纖維的積累。研究小組必須弄清楚的一件事是，SCF 三重奏是否會標記其他東西。他說，它可能有其他目標，因此，即使啟用它可以清除致病性 α-突觸核蛋白，它也可能會以不良的方式影響其他生物過程。