刺激體重減輕和治療糖尿病的新藥已經風靡公眾和製藥行業。最新的加入者 Zepbound 最近加入了 Ozempic、Wegovy、Victoza 等藥物的行列，成為一類不斷壯大的藥物，稱為 GLP-1 受體激動劑。現在有大約六種藥物可供選擇，還有更多藥物正在研發中，許多醫生表示，這些藥物正在徹底改變肥胖症、2 型糖尿病和其他代謝疾病的治療方法。
但是，理清這些選擇可能具有挑戰性。儘管新藥可能標榜相似的最終結果和副作用，但醫生表示，不同的藥物可能最適合不同的人。《大眾科學》與專家進行了交談，以幫助梳理現有或即將上市的藥物。
GLP-1 受體激動劑的起源
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人體腸道在進食後自然會產生一種稱為 GLP-1 的激素。當 GLP-1 與體內特定受體結合時，它會觸發一系列機制，調節血糖水平，減緩食物透過消化系統的速度，並作用於大腦中的神經元——所有這些都會給人一種飽腹感，幫助他們少吃東西並減輕體重。
天然的人體 GLP-1 在體內迅速分解，其作用是短暫的。在 20 世紀 90 年代，製藥公司開始嘗試開發一種更長效的版本來治療糖尿病。2005 年，一種名為艾塞那肽的合成版本——靈感來自在希拉毒蜥毒液中發現的一種更穩定的化合物——成為第一個獲得美國食品和藥物管理局批准的 GLP-1 受體激動劑。
在藥理學中，受體激動劑透過與受體結合來模仿另一種物質，例如激素。科學家們繼續以第一種 GLP-1 受體激動劑為基礎進行開發，生產出更有效、更方便給藥的版本。一些甚至顯示出治療其他疾病（如心臟病和酒精成癮）的有希望的跡象。
利拉魯肽和度拉糖肽：最老一代
艾塞那肽現在很少使用，而另外兩種藥物，稱為利拉魯肽和度拉糖肽，現在是兩種最常見的 GLP-1 受體激動劑。兩者最初都被批准用於治療 2 型糖尿病。利拉魯肽以減肥藥 Saxenda 和糖尿病藥物 Victoza 的名義銷售，而度拉糖肽以 Trulicity 的名義銷售，後者僅被批准用於治療糖尿病。
內分泌學家和阿爾伯塔省 C-endo 糖尿病和內分泌診所的肥胖醫學專家 Sue Pedersen 說，這兩種藥物在控制血糖或體重方面的效果都不如新版本，但對於患有輕度糖尿病且不超重的人來說，這些舊藥仍然是不錯的選擇。“我不希望他們減掉很多體重，”她說。
利拉魯肽和度拉糖肽都必須定期注射——利拉魯肽每天注射，度拉糖肽每週注射。它們的分子結構彼此不同，但多倫多大學的內分泌學家 Daniel Drucker 說，“它們在葡萄糖控制和體重方面的效果實際上沒有重大差異。”
索馬魯肽：開啟新時代
第一代 GLP-1 受體激動劑平均體重減輕不到 10%。英格蘭萊斯特大學的內分泌學家和糖尿病研究員 Dimitris Papamargaritis 說，較新的藥物可以幫助人們減輕約 15% 的體重。
這種進步來自於 FDA 批准了一種新的 GLP-1 受體激動劑，稱為索馬魯肽，最著名的是作為每週注射劑用於治療 2 型糖尿病，以 Ozempic 品牌名稱銷售。該藥物最初於 2017 年獲批用於該用途，隨後獲批作為一種名為 Rybelsus 的 2 型糖尿病藥丸，以及最近，作為一種名為 Wegovy 的注射劑用於治療肥胖症。
Drucker 說，索馬魯肽在控制糖尿病和增強體重減輕方面顯示出比度拉糖肽“適度但顯著的優勢”。目前尚不清楚索馬魯肽的哪些方面賦予了該分子這種優勢。然而，Drucker 懷疑這與索馬魯肽在體內迴圈時間更長而不降解的能力有關，可能還與它比舊藥更強地與 GLP-1 受體結合的能力有關。
索馬魯肽也是第一個（也是迄今為止唯一一個）被證明可以降低沒有糖尿病的人群中發生心臟病和中風風險的 GLP-1 受體激動劑，“因此，這在肥胖醫學領域是一個遊戲規則改變者，”Pedersen 說。
替爾泊肽：雙管齊下的攻擊
一種名為替爾泊肽的新參與者於 2022 年加入了 GLP-1 受體激動劑的競爭。該藥物最初被批准用於治療 2 型糖尿病，名稱為 Mounjaro，去年年底，它被批准作為 Zepbound 用於減肥。替爾泊肽是第一個與第二個受體相互作用的激動劑，該受體稱為葡萄糖依賴性促胰島素多肽或 GIP，其影響胰島素水平和血糖的方式與 GLP-1 類似。
這種雙重作用可能使替爾泊肽比其前輩更好地控制血糖。臨床試驗表明，該藥物可以幫助人們減輕 20% 或更多的體重——超過任何先前批准的激動劑。研究人員仍在調查替爾泊肽如此有效地減輕體重的幾種假設。Papamargaritis 說，該藥物與 GIP 的相互作用可能是驚人效果的基礎，或者它可能在與 GLP-1 受體結合時啟用與天然 GLP-1 不同的途徑。
尚未證明替爾泊肽可以降低心臟病發作或中風的風險，但相關的研究正在進行中。儘管該藥物對糖尿病管理和減肥有效，但 Pedersen 說，就目前而言，對於患有糖尿病或肥胖症且心臟病高風險的人，她可能會推薦另一種 GLP-1 受體激動劑。她補充說，替爾泊肽新的心血管資料可能會改變她的想法。“這一切都發展得非常迅速，”Pedersen 說。
但替爾泊肽的成功可能伴隨著缺點。北京中醫藥大學的藥理學家萬金怡說：“我認為療效和副作用之間存在權衡。” 她和她的同事對過去、現在和原型 GLP-1 受體激動劑進行了最近的薈萃分析，比較了三種常見副作用的發生率：腹瀉、噁心和嘔吐。他們的工作表明，索馬魯肽和替爾泊肽——它們比利拉魯肽和度拉糖肽更能控制血糖和體重——也可能伴隨著略高的不適症狀的機率。
然而，其他人不確定副作用是否會如此強烈地阻止個人。例如，Papamargaritis 說，某人因副作用而停止服用替爾泊肽或索馬魯肽的可能性“非常相似”，並補充說，人們往往以大致相同的比率堅持服用這兩種藥物。
Pedersen 的患者通常認為 GLP-1 受體激動劑的副作用是輕微且可控的，她說——但有些人根本無法耐受這些藥物。Papamargaritis 說，對於患有其他某些疾病（例如視網膜疾病）的人，應謹慎使用這些藥物，如果血糖下降過快，這些疾病可能會惡化。儘管 GLP-1 受體激動劑令人興奮，但 Pedersen 希望有一天能看到更多新的藥物類別，“這樣我們就可以幫助那些無法耐受 GLP-1 的患者。”
選擇增加，儘管供應短缺
公司正在迅速開發下一代改進的 GLP-1 受體激動劑。在正在開發的數十種藥物中，Drucker 說，有兩種特別有可能“推動變革”。第一種稱為瑞他魯肽，由替爾泊肽的同一製造商開發，將是第一個與除 GLP-1 和 GIP 之外的第三個受體相互作用的藥物。與 GLP-1 受體一樣，第三個靶點胰高血糖素受體調節血糖，也可能影響食物攝入和脂肪儲存。第二種 CagriSema 將索馬魯肽與一種稱為胰澱素的激素的合成版本結合在一起，胰澱素也促進飽腹感。早期測試表明，兩者都可以產生比當前選擇更好的血糖控制和體重減輕。“這對患者來說將是太棒了，”Drucker 說。
更多的選擇可能有助於填補獲取途徑方面的空白。尤其是在低收入國家，高昂的價格使許多人無法獲得 GLP-1 受體激動劑。製造商標價 或更高為約一個月用量的在美國廣泛使用的任何 GLP-1 激動劑的價格約為 900 美元（零售價甚至更高）。如果用於治療糖尿病，保險公司更可能承保這些藥物，而不是用於減肥——這讓沒有糖尿病但尋求減肥益處的人感到沮喪。
巴西里約熱內盧聯邦大學的醫學生和研究員 Yasmin Mesquita 說，在“知道有更好的藥物問世”的情況下，很難開出效果較差的藥物。供應短缺也讓一些人感到沮喪。Papamargaritis 說，在英國，由於供應有限，衛生部門已要求醫生不要開始為更多患者使用索馬魯肽。Wan 擔心短缺可能會促使消費者轉向線上供應商並在沒有醫生指導的情況下服用這些藥物。
除了減肥和糖尿病之外，研究人員還在研究越來越多的 GLP-1 激動劑可能有助於治療的疾病。例如，最近的出版物表明，這些藥物可以減輕大腦中過度活躍的免疫反應，這個過程可能有助於治療神經退行性疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病。
“我認為，對於醫學的這個領域來說，未來真的非常光明，”Drucker 說。