一種皰疹疫苗的臨床試驗幾乎無視了所有規範：美國患者被空運到加勒比海的聖基茨島進行實驗性注射。當地政府沒有批准。美國食品和藥物管理局也沒有。安全小組也沒有。
這就是為什麼這項試驗——由一家後來獲得億萬富翁投資者彼得·蒂爾資助的初創公司進行——在上週被凱撒健康新聞報道後，引起了廣泛的警惕和譴責。
但在某些方面，皰疹疫苗試驗並非那麼不尋常。如今，幾乎所有尋求美國批准的藥物製造商都在一定程度上依賴海外地點和人群來測試他們的藥物，這是該行業幾十年來努力降低成本和加快患者招募的結果。事實上，STAT 分析發現，今年批准的新藥中有 90% 至少部分在美國和加拿大境外進行了測試。
關於支援科學新聞
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您將有助於確保有關塑造當今世界發現和想法的有影響力的故事的未來。
臨床試驗的全球化為歷史上被忽視的人群帶來了新的治療方法，併產生了更能代表世界多樣性的資料。但這種變化並非沒有副作用：當在臨床研究傳統不強的國家進行試驗時，公司、研究人員和監管機構越來越多地需要應對文化差異，更嚴重的是，倫理和科學標準的缺失。
這些缺失可能會對用於支援醫療決策的資料產生嚴重後果。
斯坦福大學教授、研究科學嚴謹性的約翰·伊安尼迪斯查看了科學文獻中記錄的近 1300 項臨床試驗，以撰寫發表於 2013 年的論文。平均而言，在發展中國家進行的試驗報告的治療效果比在發達國家進行的試驗更好。
曾在海外進行和評估試驗的資深臨床醫生表示，問題可能包括醫療記錄翻譯中的障礙（這可能會影響副作用的報告）、海外診所不同的護理標準（這可能會影響患者的治療結果）以及訓練不足的研究人員在缺乏監督的情況下犯下的錯誤。也曾出現過公開的欺詐行為。
因此，主要在發展中國家患者身上測試的藥物可能看起來比實際更有效，甚至更安全。
“我認為我們可能會遇到麻煩，”伊安尼迪斯說。“最糟糕的是，很難判斷哪個試驗被誇大了，哪個試驗做得完美。這隻會投下一層懷疑的陰影。”
STAT 分析了今年前 29 項新藥批准的FDA 記錄。（該機構在 8 月下旬批准了另外兩種新藥，但尚未釋出有關其支援臨床試驗的詳細資訊。）調查結果顯示
86% 的批准部分由美國和加拿大境外進行的試驗資料支援。
一種用於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症（也稱為盧伽雷氏病）的新藥，僅根據在日本進行的試驗在美國獲得批准。
在 11 個可以獲得詳細資料分析的案例中，總共有 58% 的患者在美國境外入組。
試驗在美國境外 18 個以上的國家進行，包括俄羅斯、南非、紐西蘭和義大利。（一些主辦試驗地點的國家未被提及。）
過去十年中，出現了多個在發展中國家產生令人印象深刻的結果的實驗性藥物的例子，但在更成熟的市場中進行測試時卻以失敗告終。
例如，加利福尼亞州的初創公司 Medivation 認為，其名為 Dimebon 的阿爾茨海默病化合物，在俄羅斯進行的中期研究中，取得了一些說法中該領域有史以來最好的結果，當時，它認為自己是贏家。但當 Dimebon 在 2010 年於美國、歐洲和南美進行的一項後期研究中慘敗時，這個希望破滅了。
然後是 Targacept，這是一家北卡羅來納州的小公司，它在印度進行的中期研究中，一種實驗性抗抑鬱藥產生了驚人的結果，但當該藥物在 2011 年於歐洲進行的一項後期研究中失敗時，這個希望也破滅了。
而且問題不僅限於行業贊助的研究。
今年早些時候，新的證據表明，在美國國立衛生研究院資助的一項全球試驗中，該試驗評估了一種用於治療心力衰竭患者的利尿劑，由於俄羅斯和喬治亞一些地點的調查人員的瀆職行為，結果似乎被扭曲了。
美國食品和藥物管理局非常瞭解這些擔憂：在奧巴馬政府開始執政時，衛生與公眾服務部的監督機構敦促該機構透過檢查更多海外地點，並與當地監管機構更密切地合作，來加強對海外試驗的監督。
目前尚不清楚自那時起發生了多少變化。美國食品和藥物管理局拒絕了 STAT 關於該機構如何處理這些問題的採訪請求。
塔夫茨藥物開發研究中心研究臨床試驗的肯·蓋茨表示：“通常，美國食品和藥物管理局的反應比他們的主動性更強。”
與此同時，藥物製造商表示，他們努力負責任地開展試驗。美國藥物研究和製造商協會發言人安德魯·波瓦萊尼表示，製藥公司“非常重視臨床試驗的道德行為，包括試驗參與者的安全”。
海外資料引發的警示引發爭論
很少有研究人員像史蒂文·尼森博士那樣，花了更多的時間來研究如何開展海外臨床試驗，以及它們可能如何出錯。
這位克利夫蘭診所的心臟病專家負責開展心血管和糖尿病藥物試驗，這些試驗招募了超過 10,000 名患者，並由輝瑞、阿斯利康、諾和諾德和諾華等大型公司贊助。他現在開展的幾乎所有試驗都包括海外地點，包括東歐、中國和印度。他說，他遇到了一些挑戰，但也獲得了積極的經驗。
尼森在擔任向美國食品和藥物管理局提供是否批准新藥的建議的小組委員會成員時，也會評估來自海外試驗的資料。他說，看到大量來自印度和中國等地的資料，讓他“有點擔心”，因為並不總是清楚他們的地點是否符合現代護理標準。
地理差異只是在與他的其他小組成員的會議上不時地成為一個警示，但當出現這種情況時，“在某些情況下，我們對此進行了非常非常激烈的討論，”尼森說。
洛杉磯西達賽奈醫療中心的心臟病專家桑傑·考爾博士主持了美國食品和藥物管理局的諮詢委員會會議，該會議評估了一項文化差異似乎扭曲結果的試驗。
這種名為替格瑞洛的血液稀釋劑，已經過測試，以評估它是否可以預防歐洲和北美急性冠狀動脈綜合徵患者的心臟病發作和早期死亡，但奇怪的是，歐洲患者的風險平均降低了，而北美患者的風險卻增加了。
怎麼回事？考爾和他的其他顧問仔細研究了所有可能的解釋，他說。美國食品和藥物管理局最終得出結論，差異來自第二種藥物阿司匹林的服用方式。（在美國，阿司匹林的劑量高於歐洲。）當美國食品和藥物管理局最終批准該藥物時（現在由阿斯利康以倍林達的名稱銷售），它包含一條警告，即不要將該藥物與高劑量的阿司匹林一起使用。
該案例提供了一個例子，說明考爾說他如何考慮檢查試驗結果中明顯的地域差異：它們是真實的嗎？如果是，它們是由於隨機變化造成的嗎？還是由於生物或臨床因素造成的？
如果他排除了這些可能性，他會檢視臨床試驗地點的記錄。考爾說，如果他看到來自“印度或中國的資料存在地理差異，特別是對於某些有監管違規歷史的中心”，那麼“我的警示就會響起”。
營利性監督機構和有限的美國食品和藥物管理局審查
臨床試驗的全球化促進了機構審查委員會型別的另一種轉變，該委員會負責進行大多數安全和倫理審查。
大多數臨床研究曾經由公共資金資助並在國內進行，通常由醫院、大學或其他非營利機構審查委員會審查。但在 20 世紀 70 年代和 80 年代，藥物製造商開始資助更大份額的臨床研究，並越來越多地將其轉移到海外。
在那之後的幾年裡，私募股權資金開始流入 IRB 部門。紐約大學醫學院的生物倫理學家詹妮弗·米勒說，現在，監督試驗的大多數機構審查委員會都是私營的、營利性機構。
他們中的許多人專門從事海外臨床試驗的監督。WIRB——WIRB-哥白尼集團的一部分，是最大的商業 IRB——在其網站上吹噓其“在 70 多個國家的經驗”。
但是，很難判斷這些公司及其外國同行對試驗的審查有多麼徹底，尤其是在研究是在政府部門有時監管鬆散的海外國家進行時。（WIRB-哥白尼拒絕了 STAT 關於其做法的採訪請求。）
斯坦福大學的伊安尼迪斯說：“目前在某些國家進行了數千項試驗，這些國家可能擁有正式的 IRB 批准，但他們所獲得的審查水平仍然非常非常薄弱，甚至不存在。”
美國食品和藥物管理局並不經常在那裡充當監督機構。
美國食品和藥物管理局在 2008 財年僅檢查了支援該財年批准藥物的海外試驗地點的 0.7%。這意味著海外地點的受檢可能性不到當年國內地點的一半。（對於那批藥物，該機構檢查了美國 1.9% 的臨床地點。）
美國食品和藥物管理局沒有最近幾年的類似資料。其他統計資料顯示，該機構在 2008 財年至 2011 財年期間加快了在東歐、亞洲和太平洋地區的檢查步伐。但目前尚不清楚此後幾年發生了什麼。
在被問及美國食品和藥物管理局近年來為監管海外臨床試驗採取的任何行動時，美國食品和藥物管理局發言人勞倫·史密斯·戴爾指出了 2009 年與歐洲藥品管理局（該機構在歐盟的對應機構）啟動的合作。它涉及在試驗地點檢查和資訊共享方面的合作。
她說，該協議“允許更有效地利用有限的資源”。
在海外進行試驗的另一個挑戰是：很難在多年的海外研究中留住員工——以及他們的機構知識。
與美國本土的同行相比，海外的首席研究員更可能是新手。今年早些時候發表的一項研究發現，在北美以外工作的首席研究員更可能是首次向 FDA 註冊的人員。他們也更傾向於在隨後的幾年裡不再進行另一項受 FDA 監管的試驗。
塔夫茨大學的研究員、該研究的主要作者蓋茨說：“當你有經驗不足的研究員時，他們沒有基礎設施 [或] ... 長期的經驗。”
美國參與的潛規則
當計劃尋求美國批准的製藥商在海外招募患者時，他們可以選擇兩條路線中的一條。
一些公司會像在美國一樣，在新藥申請下向 FDA 註冊他們的海外試驗。另一些公司則跳過這一步驟，但如果他們希望 FDA 考慮批准他們的藥物，他們仍然會讓一個被稱為機構審查委員會的安全性與倫理監督機構或國際同等機構批准他們的試驗。（皰疹疫苗試驗引起了人們的關注，其中一個原因就是它的贊助商沒有這樣做。）
FDA 監管機構還經常表達一種非正式的期望，即全球臨床試驗應在美國招募一定比例的患者，具體比例取決於試驗型別和所研究的疾病，研究人員說。這樣做的目的是，如果美國和非美國人群之間的結果看起來不同，就會有足夠的資料來弄清原因。
例如，研究人員說，FDA 希望大約四分之一的患者在美國招募，以支援心血管和糖尿病藥物的申請。公司不會被告知，如果他們想獲得藥物批准，就必須絕對達到這個門檻，但他們知道，如果沒有達到這個門檻，他們的資料可能會受到更嚴格的審查。
公司傾向於遵守這一期望：在 2017 年批准的藥物中，有詳細資料可查的，只有少數幾家公司在美國招募的患者少於四分之一：基因泰克的治療多發性硬化症的藥物奧克瑞斯（22% 的美國患者），強生公司的治療牛皮癬的藥物 Tremfya（20%），以及日本製藥商三菱田邊製藥的治療肌萎縮側索硬化症的藥物 Radicava（0%）。
三菱田邊製藥的發言人 Deborah Etchison 解釋說，不在美國進行測試的決定是為了方便。她說，在美國患者中啟動新的藥物測試“會使上市時間表延長几年”，並且“會延誤這種重要的新療法選擇到達美國患有肌萎縮側索硬化症的人手中。”