尋求解析精神分裂症等精神疾病複雜基因基礎的研究人員朝著他們的目標邁出了巨大一步。本週在《自然》雜誌上發表的一篇論文將108個基因位點與精神分裂症聯絡起來——其中大多數是首次發現。令人鼓舞的結果與一項6.5億美元的捐款在同一天釋出，該捐款旨在擴大對精神疾病的研究。
慈善家特德·斯坦利將這筆錢捐贈給了位於馬薩諸塞州劍橋市博德研究所的斯坦利精神病學研究中心。該研究所稱這筆捐贈是精神病學研究有史以來最大的一筆捐款。
中心主任史蒂文·海曼說：“中心長期存在的保證使我們能夠承擔雄心勃勃的長期專案和智力風險。”
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該中心將利用這筆資金資助基因研究，以及對精神分裂症、自閉症和雙相情感障礙等疾病所涉及的生物學途徑的調查。研究工作還將尋求更好的精神疾病動物和細胞模型，並將研究可能開發成藥物的化學物質。
《自然》雜誌的論文由精神病基因組學聯盟（PGC）製作——該聯盟由包括博德研究所在內的80多個機構合作組成。來自PGC的數百名研究人員彙集了來自超過15萬人的樣本，其中36,989人被診斷患有精神分裂症。這個龐大的樣本量使他們能夠發現108個基因位點，或基因座，在這些位點上，精神分裂症患者的DNA序列往往與未患病人群的序列不同。“這篇論文在某種程度上證明了基因組學可以成功，”海曼說。
美國國家精神衛生研究所（NIMH）主任托馬斯·因塞爾同意道：“對於這個領域來說，這是一個非常激動人心的時刻。”他沒有參與這項研究，該研究所位於馬里蘭州貝塞斯達。
許多變異似乎很常見，因此大多數人都會有一些變異——但精神分裂症患者的變異更多，每個變異都為患病的總風險貢獻了少量。這使得這些變異在較小的樣本中難以發現，這就是為什麼PGC合作如此關鍵的原因，因塞爾說：“如果你想尋找常見的變異，你必須與很多朋友合作。”
龐大的樣本量還使研究人員能夠開發一種演算法，該演算法可以計算每個變異對精神分裂症貢獻的“風險評分”。因塞爾說，這最終可以用於預測誰可能患上這種疾病，或者為不確定的精神分裂症診斷增加權重。他補充說，NIMH很可能很快會投入更多資金用於進行深入的基因調查，並跟蹤由此產生的基因線索。
在PGC論文中確定的108個基因座中，有83個是之前的工作沒有確定的。卡迪夫大學的精神病學家邁克爾·奧多諾萬說，許多基因座位於被懷疑與精神分裂症和其他精神疾病有關的基因中或附近，他是這項研究的負責人。其中一個是編碼多巴胺受體DRD2的基因，它是目前所有治療精神分裂症藥物的靶點，但從未作為風險因素出現。這些基因座還包括編碼幾種參與神經元之間傳遞電訊號和在大腦細胞之間建立連線的蛋白質的基因。
幾個與精神分裂症相關的基因座編碼參與免疫系統的蛋白質，長期以來人們一直懷疑免疫系統在引發該疾病中起作用。奧多諾萬說，儘管這種聯絡很有趣，但其重要性尚不清楚。
紐約西奈山醫學院的精神病遺傳學家、該論文的共同作者帕梅拉·斯克拉爾說：“這是一個令人震驚的證實，表明精神分裂症涉及許多、許多遺傳因素。”“從以前的工作中已經有了一些暗示，但這將其提升到了一個新的水平。”奧多諾萬說，PGC計劃到明年將精神分裂症患者的樣本量增加一倍，這將使研究人員能夠查明最重要的變異。
該小組還計劃擴大資料範圍，納入來自世界各地人群的DNA。目前的收集，近20萬個樣本，主要代表北歐血統的人。“我們希望確保全球健康公平，並且我們不會僅為世界人口的一部分開發治療方法，”海曼說。
精神分裂症只是該小組正在研究的疾病之一。7月20日在《自然遺傳學》雜誌上發表的一篇論文，其作者與精神分裂症研究的作者有許多相同之處，調查了466名自閉症患者和約2,500名非自閉症患者的基因組，並估計約52%的自閉症風險是遺傳性的。只有2.6%的風險與發育過程中自發發生的突變有關，而不是遺傳的。與精神分裂症一樣，自閉症似乎主要由某些常見變異的組合引起，但作者認為，自閉症患者也更有可能遺傳到少量罕見變異，每種變異都會大大增加風險。西奈山分子生物學家約瑟夫·布克斯鮑姆說，由於這些變異非常罕見，因此需要更大的樣本量才能確定真正重要的變異，他是這項研究的負責人。
PGC還在使用一個名為PsychChip的平臺，該平臺針對與幾種精神疾病相關的基因組部分，包括一些研究較少的疾病，如神經性厭食症和強迫症。斯克拉爾說，到今年年底，該團隊希望能夠對來自10萬名精神疾病患者的樣本進行測序：這足以識別最有意義的關聯。
本文經許可轉載，並於2014年7月22日首次發表。