尋求腎移植的人通常不得不等待數年才能等到捐贈器官，而且許多人在收到器官之前就去世了。異種移植，即將一個物種的器官移植到另一個物種體內，可以緩解器官短缺的問題。但是，彌合兩個物種之間數百萬年的進化差異是一項艱鉅的任務，因此幾十年來，器官異種移植在很大程度上是不切實際的。
週三發表在《自然》雜誌上的一項新研究證明了異種移植的一個關鍵指標：器官接受者的長期存活率。該研究的作者將基因工程改造的尤卡坦豬的腎臟移植到食蟹猴體內，接受者平均存活了六個月，其中至少有15只猴子中的兩隻帶有預期的基因編輯，存活了兩年以上。在該研究之前，異種移植物通常在非人靈長類動物中的存活時間約為三個月或更短。新的資料可能有助於說服監管機構，異種移植已為人體臨床試驗做好準備。
據領導這項研究的公司eGenesis稱，美國食品和藥物管理局要求提供資料顯示，異種移植物在非人靈長類動物中至少存活一年，然後才會批准臨床研究。執行長邁克爾·柯蒂斯說：“我們不僅可以達到一年，還可以在猴子身上達到兩年。這為充滿信心地進入臨床奠定了基礎。”
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eGenesis的研究人員並不是第一個展示異種移植在非人靈長類動物中存活率超過一年的研究團隊。但是之前的研究依賴於強效免疫抑制劑來抑制身體的免疫反應，他們的成功通常是積極的異常值，而不是一致的結果。在新的研究中，三分之一的猴子在接受標準免疫抑制劑治療的情況下存活了一年或更長時間。
馬里蘭大學醫學院外科教授穆罕默德·M·莫希丁說：“令我印象深刻的是這篇論文的一致性。”他沒有直接參與這項研究，但審閱了該研究並撰寫了隨附的評論。
異種移植過去曾在人體上進行過。在九月下旬，莫希丁和他的同事成功地將一顆來自基因改造豬的心臟移植到一位58歲的男子體內，該男子目前正在醫院接受監測。同一個團隊在2022年1月進行了類似的 surgery，接受者存活了兩個月後去世。但是這些 surgery 是例外情況——他們獲得FDA的批准僅僅是因為參與者是身患絕症且沒有任何其他選擇的人。而且，當透析作為一種權宜之計時，更難以為擴大腎臟異種移植的訪問許可權或“同情使用”辯護。然而，透析是一種創傷性和艱苦的體驗。
基因工程改造的豬腎臟和心臟也已在遭受腦死亡的人身上進行過測試，前提是他們的家人同意進行實驗。阿拉巴馬大學伯明翰分校的外科醫生傑米·洛克說，此類研究使科學家能夠在更接近人體的環境中評估手術的安全性和效能，她進行過其中一些實驗。但是，這些所謂的死者模型也有其自身的挑戰：它們通常只涉及一個人，並且通常只持續幾天到幾周。儘管這些研究提供了有價值的資訊，但FDA不認為它們可以替代臨床試驗，臨床試驗需要非人靈長類動物的臨床前資料。
eGenesis為使異種移植物持續更長時間而採用的策略是，對豬供體進行基因工程改造，使其在生物學上更具相容性。在新的研究中，研究人員報告總共進行了69次基因編輯。相比之下，其他公司之前的嘗試僅對豬的基因組進行了10次或更少的調整。
eGenesis的許多編輯旨在誘使宿主的免疫系統接受外來器官，而不是攻擊它。豬組織含有三種類型的糖分子，這些分子會觸發靈長類動物的免疫系統排斥移植的組織，因此eGenesis的69個基因調整中的三個阻止了供體動物產生這些分子。另外七項改變是人類基因的新增，本質上是“使豬細胞的行為更像人類細胞”，研究合著者、eGenesis創新高階副總裁秦文寧說。這相當於將外來底物偽裝成宿主自身的底物。
最大的障礙——其餘59個編輯旨在克服的障礙——是將人畜共患病從豬傳播給猴子的風險。豬基因組包含40到70個豬內源性逆轉錄病毒（PERV）DNA複製，這些複製對現代豬無害，但可能在人類中重新啟用。在1990年代後期，對這些病毒感染移植接受者的擔憂引發了暫停異種移植的呼籲，但最終FDA允許研究恢復。
這些病毒基因很難處理，因為它們數量眾多——超出了傳統基因編輯技術在實際時間範圍內可以停用的範圍。但是在2000年代，科學領域獲得了一個新的盟友：諾貝爾獎獲獎基因編輯工具CRISPR-Cas9。現在，科學家可以在一次操作中對基因組進行更多編輯，並且可以更準確地進行編輯。秦文寧估計，依靠CRISPR之前的技術來停用尤卡坦豬基因組中的所有病毒片段將花費她50多年的時間才能完成，而使用CRISPR僅需幾個月。
eGenesis將使用這些資料申請監管部門批准進行I期臨床試驗，該公司希望在2025年開始試驗。“我真的很期待看到它一路走向人體，並對人類醫療保健產生積極影響，”秦文寧說。“我在這個領域工作了很長時間。如果我有一個產品[進入]臨床，我認為這將是結束我的職業生涯的好方法。”
哪一組基因編輯最適合異種移植，甚至哪些是必要的，仍有待觀察。例如，由United Therapeutics擁有的Revivicor公司，該公司提供了馬里蘭大學移植中使用的豬，該公司保持豬病毒基因完整。相反，Revivicor選擇了另一種豬品種，這種豬品種最初攜帶的病毒序列較少。莫希丁和他的團隊迄今為止進行異種移植的經驗表明，他們尚未觀察到人類中出現人畜共患病啟用。（他的團隊在2022年移植到人體內的豬心臟含有不同豬病毒的痕跡，但醫生沒有看到病毒感染的證據，而接受者還活著。）此外，去除所有PERV基因可能會產生意想不到的副作用。莫希丁說，他擔心過度篡改豬基因組可能會導致豬不健康和供體腎臟效能下降。
基因編輯以外的其他因素也會影響異種移植的結果。免疫抑制劑療法可以在一段時間內幫助阻止器官排斥。然而，異種移植的目標是有一天透過基因工程消除對這種藥物的需求。猴子模型在某種程度上是人類的不完美替代品，部分原因是猴子不是合作的患者，並且術後護理具有挑戰性。此外，人們認為猴子對內源性豬病毒免疫。異種移植腎臟在猴子身上的成功並不一定表明它們最終在人體內的功能如何。
洛克說：“瞭解人類豬腎臟生理學將成為一個全新的領域。”存活率只是圖片的一部分；腎臟的長期功能，從其血液過濾率到激素調節，是科學家們幾乎沒有探索過的另一個重要衡量標準。她說，目前，判斷哪個研究小組的異種移植方法最好還為時過早。“這就是為什麼我們需要能夠研究所有這些方法的部分原因，”洛克補充道。