實驗室裡的猴子們強迫性地繞圈跑，很大程度上忽視同伴，並且當被盯著看時會焦慮地咕噥。這些猴子經過基因工程改造，攜帶了一個與人類自閉症譜系障礙相關的基因，它們的創造者稱，它們是迄今為止最逼真的自閉症動物模型。研究人員希望這些動物能夠為測試療法和研究自閉症的生物學機制開闢新途徑。但關於猴子的病情與自閉症患者的病情匹配程度，目前仍無定論。
自閉症有各種各樣的症狀和型別，但研究人員認為，至少有 100 個基因在其中發揮作用。領導最新研究的科學家們（該研究於 1 月 25 日發表在《自然》雜誌上 (Z. Liu 等人，《自然》，http://dx.doi.org/10.1038/nature16533; 2016)）轉向了與自閉症相關的基因 MECP2：基因複製數過多（MECP2 重複綜合徵）和該基因發生特定突變（雷特綜合徵）的人都表現出許多自閉症症狀。此前，研究人員已對猴子進行基因工程改造，使其攜帶與自閉症相關的基因 (H. Liu 等人，《細胞幹細胞》，14, 323–328; 2014)，但這是首次公開發表的證據，證明這些基因與動物的行為之間存在聯絡。
早在 2010 年，由中國科學院上海神經科學研究所的研究人員領導的團隊就將人類 MECP2 基因附加到一種無害病毒上，然後將病毒注射到食蟹獼猴 (Macaca fascicularis) 的卵子中，之後再進行受精。然後，將發育中的胚胎植入雌性猴子體內。結果是誕生了八隻經過基因改造的新生猴子，它們都帶有 1 到 7 個額外的 MECP2 基因複製。對其他流產猴子的檢查表明，這些額外的基因複製正在大腦中表達。“那是第一個激動人心的時刻，”神經科學研究所的分子生物學家、論文的共同作者仇子龍說。
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大約一年後，下一個突破出現了，猴子表現出暗示自閉症的行為：以奇怪的方式繞著小圈子跑。“如果有另一隻猴子擋住了它的路，它要麼跳過那隻猴子，要麼繞過它，但之後它會回到原來的圓形路徑，”該研究所的生殖生物學家、共同作者孫強說。
該團隊啟動了一系列行為測試，結果表明，所有猴子都至少有一種類似自閉症的症狀，例如重複性或反社會行為，並且這些症狀在雄性中更嚴重，這與攜帶 MECP2 重複基因的人的情況相似。但這仍然不足以確定這些猴子是可靠的自閉症模型——該團隊於 2013 年提交發表的一篇論文被拒稿了。除其他外，審稿人想知道這種異常行為是否僅僅是擺弄基因組的結果。“我們需要證明基因在哪裡發揮作用，”仇子龍說。
下一個機會隨著下一代獼猴的出現而到來，該團隊以前所未有的速度創造了下一代獼猴。當這些猴子 27 個月大且尚未性成熟時，孫強的團隊從雄性猴子身上取出睪丸，透過 移植到去勢小鼠背部皮膚下的人工方法使組織成熟，並使用由此產生的精子為非基因工程改造的獼猴卵子受精。後代在約 11 個月大時表現出反社會行為。仇子龍說，基因和症狀似乎都遺傳給了第二代，這最終足以說服審稿人。
加利福尼亞大學聖地亞哥分校研究幹細胞、自閉症和雷特綜合徵的艾莉森·穆奧特里說，這種獼猴模型“優於”現有的自閉症小鼠模型，因為它“實際上更清晰地顯示出一些類似自閉症的行為”。但他補充說，小鼠和猴子的症狀似乎仍然不如“我們在人類患者身上實際觀察到的”那麼嚴重。“這種模型是否真的能產生對人類病情的全新見解，仍有待觀察，”他說。
德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院的 MECP2 小鼠研究先驅胡達·佐格比更加謹慎。她指出，這些猴子並沒有模仿人類 MECP2 重複綜合徵的一些症狀，例如癲癇發作和嚴重的認知問題。這可能是因為猴子模型中基因的表達是由與人類不同的機制觸發的——作者也承認這一侷限性——她建議在使用該模型對人類自閉症進行假設時要謹慎。
與此同時，仇子龍對使用該模型來精確定位 MECP2 過度表達在大腦中引起問題的確切位置感到興奮。他的團隊已經開始使用腦成像技術對猴子進行定位。接下來，研究人員計劃使用 CRISPR 基因編輯技術敲除這些區域細胞中額外的 MECP2 複製，然後檢查自閉症樣症狀是否停止。
這種技術不太可能很快被批准用於人類。但是，在猴子研究中確定的區域可以用其他現有療法來治療，例如深部腦刺激，這種療法已成功用於治療帕金森病和抑鬱症。仇子龍說，由於小鼠的大腦結構與人類大腦的結構差異很大，猴子成像技術將比小鼠研究更能與人類進行類比。
該團隊還與一家精神健康醫院合作，試圖找出在中國人群中最常見的與自閉症相關的基因。
如果非人類靈長類動物被證明是精神疾病的有用模型，那麼中國和其他在猴子研究領域投入巨資的國家（如日本）可能會在腦研究領域獲得優勢。穆奧特里說，例如，在美國可能不會進行此類研究，因為在美國，對非人類靈長類動物的研究比在日本或中國更昂貴且更具爭議性。“中國和日本在這一領域比美國具有明顯的優勢，”他說。
本文經許可轉載，首次發表於 2016 年 1 月 25 日。