西雅圖——蛋白質工程師亞倫·舍瓦利耶有一種預感，摺紙術——在更小的尺度上——可能是藥物設計的未來。
因此，他和華盛頓大學的一個團隊在這裡花費時間設計 複雜摺疊的氨基酸鏈 ，以創造 自然界不存在的分子。目標：創造一種可能與 病毒 （如流感）結合並阻止其感染細胞的蛋白質。或者一種可以分解麩質，有效控制麩質過敏的蛋白質。
“你可以想象一個未來，我們能夠設計出基本上無限數量的新蛋白質，這些蛋白質基本上是未來的藥物，未來的疫苗，”大學蛋白質設計研究所負責人、生物化學家大衛·貝克說。
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當然，也存在許多注意事項。
首先，尚不清楚我們的免疫系統是否會接受他們以前從未見過的新的蛋白質。它們可能會引起新的過敏。身體可能會排斥它們。或者，即使它們在電腦螢幕上看起來不錯，也可能在現實生活中不起作用。實際上，這些新設計的蛋白質要進入我們的藥櫃可能還需要數年時間。
“就像任何藥物一樣，在將其用於人體之前，您總是必須進行實驗性測試，”貝克說。
密歇根大學生物化學教授楊張也在進行蛋白質工程研究。他說貝克的工作很有前景，但將理論蛋白質轉化為功能性療法需要時間，因為蛋白質將有效地與整個系統相互作用，而不僅僅是其預期的目標。
“對於藥物來說，這是一個非常複雜的過程。您不僅需要考慮這些相互作用，還需要考慮副作用，或與環境的相互作用，以及許多其他蛋白質途徑，”他說。
在一個夏日的午後，舍瓦利耶透過摺疊和展開一個摺紙杯，向一群參觀實驗室的學生演示了蛋白質摺疊的原理。他說，這很難。但設計一種新的分子來對抗疾病甚至更難。
“這不僅僅是弄清楚如何摺疊一個杯子。這就像你希望杯子是硬的，或者能裝很多水，或者它需要持續很長時間，”舍瓦利耶說。
蛋白質是人體內的主力；有數百萬種蛋白質經過進化批准，並以瑞士鐘錶般的精確度執行我們的身體。蛋白質工程旨在設計它們以新穎的方式協同工作，以對抗疾病，與貝克合作的瑞士蘇黎世聯邦理工學院有機化學教授唐·希爾維特說。
過去，科學家們利用他們對熱力學和生物化學的知識，加上少許直覺和反覆試驗，來尋找潛在的療法。現在，貝克的團隊可以要求一個軟體程式來設計一種具有特定尺寸和 形狀、具有特定化學性質並且以某種方式工作的蛋白質。他們的軟體 Rosetta 將為他們提供大量候選方案，他們可以構建和測試這些方案。
計算所有組合
在 IPD 計算機實驗室的一半，穿著 T 恤的蛋白質工程師們伏在顯示器前，檢查設計並編寫 Rosetta 的改進程式碼。該軟體分析氨基酸的多種組合，以找到符合指定尺寸、形狀和化學引數的組合——並且可以構建，這意味著它們不違反物理定律。
“這簡直就是計算機幻想，”IPD 研究員尼爾·金說。
Rosetta 可以快速生成大量分子。當貝克和他的同事七月份在《科學》雜誌上發表了一篇文章關於他們的一項設計——一種有助於遞送藥物的“分子籠”——的文章時，他們沒有隻釋出一個 藍圖。他們釋出了 10 個版本。他們非常確定自然界中不存在任何一種。
一旦 Rosetta 完成蛋白質設計，科學家們就會對其進行測試。他們線上訂購必要的 DNA 序列，然後將其放入細菌或酵母中，細菌或酵母將使用這些遺傳指令來構建一種 新型蛋白質。
舍瓦利耶基於他認為可以透過阻止病毒進入我們的細胞來更好地對抗流感的抗體設計蛋白質。Rosetta 為他提供了一些候選結構。他接下來的挑戰是證明他的設計有效。
“如果你考慮抗體，它們進化為在你的血液中迴圈，”他說。“它們不一定進化為無需冷藏即可包裝和儲存。 它們不是設計用於大規模生產、可溶、可濃縮的。”
舍瓦利耶希望透過從頭開始，他可以製造出一種具有所有這些特性的單一蛋白質——理論上這可以成為 低成本、貨架穩定的藥物的基礎。
雖然他尚未做到這一點，但舍瓦利耶已經在小鼠身上測試了一種高度穩定的蛋白質。正如今年二月發表的一篇論文報道的那樣，該蛋白質阻止了流感。實驗室的工作主要由政府和非營利機構資助，但他們也確實從武田製藥公司獲得資助。現在，舍瓦利耶和貝克正在成立一家名為 Virvio 的生物技術公司，以進行進一步開發。
經 STAT 許可轉載。本文 最初發表 於 2016 年 8 月 12 日