2008年，當研究人員表明裸鼴鼠對某些型別的疼痛具有高度抵抗力時，它成為了一個不太可能的媒體明星。柏林馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心的生理學家加里·勒溫、伊利諾伊大學芝加哥分校的生物學家托馬斯·帕克及其同事發現，這種外形奇特的生物對酸和辣椒素（賦予辣椒灼熱感的物質）不敏感。勒溫的團隊現在已經調查了一系列鼴鼠親屬，揭示裸鼴鼠並非唯一耐痛的物種。該研究揭示了一種先前未知的關閉感覺的技巧，這可能導致新型止痛藥物的開發。
勒溫說，裸鼴鼠是最初的鼴鼠物種，非洲各地的許多其他物種都由此進化而來。棲息地的這種多樣性使鼴鼠成為研究的理想動物群體。勒溫說：“當它們遍佈非洲時，它們可能接觸到各種不同的環境。我們想知道，‘裸鼴鼠的這些特殊屬性是所有非洲鼴鼠都具有的，還是與它們所面臨的環境有關？’”
在一項5月份線上發表在科學雜誌上的研究中，該團隊評估了八種鼴鼠和另外兩種齧齒動物物種對三種通常會引起疼痛的物質的反應：酸、辣椒素和異硫氰酸烯丙酯 (AITC)，即賦予芥末辛辣味道的物質。當研究人員將這些物質注射到其中一種動物的爪子中時，那些感到疼痛的動物會舔或甩動它們的肢體。除了裸鼴鼠之外，另外兩個物種（開普敦鼴鼠和東非根鼠）對酸具有抵抗力，而另一個物種（納塔爾鼴鼠）對辣椒素具有抵抗力。高地鼴鼠，以其居住的南非東部地區命名，是唯一對AITC免疫的物種。“令人非常驚訝的是，[研究中的物種]中有五種進化出了明顯的感官缺陷，”杜克大學的神經生物學家約爾格·格蘭德爾說，他沒有參與這項研究。
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研究人員在高地鼴鼠身上進行了一系列實驗，以探究其對AITC的抵抗力。他們的發現揭示了一種先前未知的抑制疼痛的機制，涉及編碼離子通道的單個基因，當該基因高度活躍時，會阻止疼痛感應神經元放電。這種活性賦予了動物非常特殊的抵抗力，大概是因為它僅限於感知AITC的細胞。但是研究人員可以普遍地靶向這種通道，無論他們在哪裡發現它，都有可能開闢一類全新的止痛藥。“我們的發現可能會引導藥物發現計劃，嘗試製造能夠增強該通道功能的分子，”勒溫說。
研究人員著手剖析這種顯著變異背後的遺傳和分子機制。他們從所有物種的脊髓和背根神經節（傳遞疼痛資訊的脊髓神經元束）中提取了組織樣本，並測量了近7000個基因的活性。科學家們發現，在每個物種中都存在用於檢測疼痛刺激的正常神經元補充。並且，由辣椒素或AITC啟用的稱為離子通道的特殊蛋白質在所有物種中都以相似的水平存在——這表明疼痛抵抗力不僅僅是缺乏相關檢測器的情況。然而，也存在差異。例如，三種耐酸物種的41個基因的活性發生了改變，幾乎所有這些基因都可能在感覺神經元中表達或開啟，其中一些基因已知編碼酸感應通道。
然後，該團隊專注於高地鼴鼠獨特的抵抗力。“這是唯一被發現不躲避AITC的動物，”勒溫說。由AITC啟用的通道稱為TRPA1，當研究人員檢查高地鼴鼠的Trpa1基因時，他們發現了一種突變，降低了通道對辛辣化學物質的敏感性。但他們也在其他三種不具有高地鼴鼠免疫力的物種中看到了這種突變。此外，這些齧齒動物不僅具有抵抗力，它們似乎完全不受影響：將AITC的濃度從0.75%提高到100%仍然無法困擾這些動物，這很難僅用敏感性降低來解釋。“在四種不同的物種中，該通道具有相同的不敏感性，但只有一個物種在行為上完全不敏感，”勒溫說。“所以一定還有其他原因。”
在高地鼴鼠中活性顯著不同的一個基因編碼一個稱為NALCN的通道，其活性是其他物種的六倍以上。該團隊在實驗室培養的細胞中研究了NALCN的功能，發現它充當一種“短路”，洩漏電流，阻止神經元放電，即使在感知到通常啟用它們的化學物質時也是如此。然後，研究人員給高地鼴鼠注射了一種阻斷NALCN的藥物，使其對AITC敏感。隨著藥物作用的消退，這種效果消失了，有力地支援了NALCN在該物種特殊超能力中的作用。“研究人員使用了令人印象深刻的多種技術，在多個物種中，超越了遺傳密碼的變異，而是識別了基因活性水平的變化，這些變化對於一個物種的疼痛抵抗力至關重要，”倫敦瑪麗女王大學的進化生物學家卡琳娜·戴維斯說，她沒有參與這項研究。
研究人員認為這些疼痛抵抗力是進化適應。AITC和其他刺激物存在於根中，根是鼴鼠的主要食物來源之一，因此降低敏感性通常是有益的。南非比勒陀利亞大學的動物學家和團隊成員丹尼爾·哈特發現，高地鼴鼠經常與一種具有攻擊性的有毒螞蟻物種——納塔爾垂尾蟻——共享它們的洞穴。使用螞蟻毒液進行的實驗表明，這些鼴鼠是唯一對毒液具有抵抗力的物種，並且阻斷NALCN消除了這種抵抗力。“這是對感知有害物質的分子機制及其如何進化的一個有趣的剖析，”格蘭德爾說。
這些發現表明，自然界蘊藏著比以前認識到的更多的疼痛感知機制。“該研究表明，對有害物質的反應以及控制這些反應的分子基礎並不像以前認為的那麼保守，”戴維斯說。“結果可能對我們理解控制疼痛產生影響。”人類也擁有Nalcn基因，因此對開發新型鎮痛劑的意義相當明確。“這是我們擁有的相同基因，只是它在高地鼴鼠的感覺神經元中的表達比任何其他物種都多得多，”勒溫說。“製藥行業的一個標準程式是製造通道開放劑：一種可以開啟通道的小分子。我們預測這可能具有非常強大的鎮痛特性，因為它會關閉疼痛受體，”他解釋說。“使用現代方法，我們真的可以發現進化是如何解決問題的。”