混合接種新冠疫苗正在成為一種讓人們在面對安全擔憂和不可預測的供應時獲得所需保護的好方法。大多數針對 SARS-CoV-2 的疫苗必須分兩劑接種，但多項研究現在支援這樣一種觀點，即混合牛津-阿斯利康疫苗和輝瑞-生物科技疫苗會引發類似於——甚至強於——兩劑同種疫苗的免疫反應。
英國研究小組週一宣佈1的結果表明，這種組合有時優於兩劑同種疫苗，德國的研究也出現了類似的景象。
柏林夏裡特大學醫院的免疫學家萊夫·埃裡克·桑德說，人們現在可以對混合接種的想法“感覺更自在一些”。
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這些結果也讓研究人員更有信心，認為將其他尚未一起測試過的新冠疫苗組合起來也可能有效。但至少有 16 種疫苗已在一個或多個國家獲准使用，而且到目前為止的混合接種研究規模都很小，因此迫切需要進行更廣泛的試驗和長期副作用監測。
免疫系統增強
很大程度上，對英國劍橋大學牛津大學和製藥公司阿斯利康共同研發的疫苗安全性的擔憂促使了混合接種研究的開展。該疫苗與一種名為血栓形成伴血小板減少症的罕見凝血疾病有關——3 月，一些歐洲國家決定停止在某些人群中使用該疫苗。這使得許多人只接種了部分疫苗，除非他們換用不同品牌的疫苗作為第二劑。
5 月，馬德里卡洛斯三世健康研究所的研究人員公佈了CombiVacS 試驗的結果。該研究發現，在接種牛津-阿斯利康疫苗 8-12 周後，接種了紐約市制藥公司輝瑞和德國美因茨生物技術公司 BioNTech 聯合研發的疫苗的人，產生了強烈的免疫反應。
2021 年 6 月 14 日，在馬尼拉郊區達義市一家改造成疫苗接種中心的電影院內，一名衛生工作者正在準備一瓶中國科興公司的新冠疫苗。圖片來源：泰德·阿爾吉貝 蓋蒂圖片社
雖然沒有與接種兩劑同種疫苗的人進行直接比較，但作者發現，在實驗室測試中，與僅接種一劑牛津-阿斯利康疫苗的人相比，接種混合疫苗的人產生的 SARS-CoV-2 中和抗體多 37 倍，SARS-CoV-2 特異性免疫細胞（稱為 T 細胞）多 4 倍。
到 6 月底，更多結果顯示出類似的效果。
桑德和他的同事研究了 340 名醫護人員，他們接種了兩劑輝瑞-生物科技疫苗，或先接種一劑牛津-阿斯利康疫苗，再接種一劑輝瑞-生物科技疫苗。兩種方案都引發了包括中和抗體和 T 細胞在內的免疫反應。
德國洪堡薩爾蘭大學研究人員進行的第三項研究發現，混合方案比接種兩劑牛津-阿斯利康疫苗更能引發免疫反應。它也與接種兩劑輝瑞-生物科技疫苗的效果相當甚至更好。
6 月 25 日，英國試驗（稱為 Com-COV 研究）背後的團隊在網上釋出了一份預印本，顯示無論兩種疫苗的接種順序如何，都能產生良好的免疫反應。
然而，到目前為止，試驗規模太小，無法測試疫苗組合在預防人們罹患 COVID-19 方面的效果。“在您沒有進行任何長期或任何具有效力計算的後續研究之前，很難說”保護的水平或持續時間，領導薩爾蘭研究的免疫學家瑪蒂娜·塞斯特說。
到目前為止，這項工作的另一個侷限性在於，沒有簡單的方法來比較研究之間不同的組合。塞斯特說，大規模的有效性研究變得越來越困難。那是因為，隨著感染率的下降，研究中必須增加人數才能檢測到感染率和疾病率的任何差異。她補充說，將混合疫苗接種順序與安慰劑對照組進行比較的試驗也是不道德的。
這就是正在努力確定“保護性相關物”——即賦予抵抗感染和疾病的保護力的免疫反應的明確水平——的原因之一。“這非常緊急，”桑德說。
細緻入微的情況
但是，關於混合疫苗產生的免疫反應的程度和型別，一個細緻入微的情況正在出現。這些差異可以被利用來提供最佳的保護。
牛津-阿斯利康疫苗使用一種名為腺病毒的無害病毒將 SARS-CoV-2 的遺傳物質帶入細胞。桑德說，使用這種技術的疫苗在誘導強大的 T 細胞反應方面有著良好的記錄，而使用信使 RNA 的疫苗（如輝瑞疫苗）已被證明在誘導高水平抗體方面“異常出色”。
塞斯特說，第二劑接種後高水平的抗體表明混合方法是有效的。“中和抗體可能是預測有效性的良好替代指標，”她說，因為它們有助於預防病毒感染。但是 T 細胞，特別是攜帶一種名為 CD8 蛋白的“殺傷”T 細胞，透過殺死已經被感染的細胞來抵抗重症。
在 Com-COV 研究中，抗體反應最高的是接種標準兩劑輝瑞-生物科技疫苗的人，但牛津-阿斯利康疫苗後接種輝瑞-生物科技疫苗的組合的反應幾乎同樣高。這種組合也具有最佳的 T 細胞反應——比兩劑輝瑞-生物科技疫苗高出兩倍多。
因此，桑德解釋說，混合 mRNA 疫苗和腺病毒載體疫苗可能提供“兩全其美”的效果。
塞斯特和她的同事發現，根據接種的疫苗，T 細胞群存在細微差異。她說，瞭解這些細微差別可能會帶來個性化的策略。例如，對於接受過器官移植並正在服用藥物抑制免疫系統的人來說，可能更適合使用能引發良好 T 細胞反應的組合，因為他們的身體將難以產生抗體。“有很多方法可以戰略性地利用這些知識，”她說。
安全擔憂依然存在
到目前為止，尚無混合接種試驗報告過嚴重的副作用。根據 5 月釋出的初步資料，在 Com-COV 研究中，混合接種疫苗比接種兩劑同種疫苗引起更多的副作用。但這在夏裡特和薩爾蘭研究或 CombiVacS 研究中並非如此，在這些研究中，副作用並不比接種兩劑同種疫苗更嚴重。
塞斯特說，這可能是由於兩次劑量之間的間隔造成的。最新論文中討論的 Com-COV 參與者在初次劑量後四周接種了第二劑，而德國研究的參與者在兩次劑量之間至少間隔九周。一些 Com-COV 參與者的劑量間隔時間更長；他們的預計資料將在 7 月份公佈。
桑德說，一些安全擔憂仍然存在。“您正在組合兩種不同的疫苗，這兩種疫苗都可能有各自的不良事件和影響，”他說，這可能會放大任何問題。
到目前為止，這些研究僅招募了數百人。這意味著它們的規模太小，無法發現罕見事件，例如凝血狀況，根據目前的估計，在首次接種牛津-阿斯利康疫苗後，每 50,000 人中約有 1 例發生這種情況，而在第二次接種後，每 170 萬人中不到 1 例。這種情況也與新澤西州新不倫瑞克市制藥公司強生公司生產的腺病毒疫苗有關。
牛津疫苗研究員馬修·斯內普在 6 月 28 日的新聞釋出會上說，在小型研究中，“您不會發現萬分之一的副作用，更不用說五萬分之一的副作用了”。斯內普正在領導 Com-COV 研究。
新的常態？
罕見副作用的揮之不去的可能性是一些研究人員建議人們目前堅持標準的兩劑同種疫苗的原因之一。“在我看來，您最好預設選擇我們知道它們有效且安全性已知的產品，”斯內普說。
但是，隨著 SARS-CoV-2 新變種的出現，混合接種試驗的結果可以為政策制定者提供他們需要的，以轉向更具保護性的組合的資料。“擁有這些現成的資料是件好事，”澳大利亞墨爾本默多克兒童研究所的疫苗研究員菲奧娜·羅素說。
混合接種疫苗也可用於防止疫苗推廣因供應問題而停滯。“如果某種特定疫苗出現全球短缺，那麼疫苗接種計劃可以繼續進行，而不是停止，”羅素說。
“如果可以選擇混合接種方案或不接種第二劑，那麼當然要選擇混合接種方案，”斯內普說。
Com-COV 研究已經開始在已接種初始牛津-阿斯利康或輝瑞-生物科技疫苗的人群中測試其他疫苗。一種組合包括由馬里蘭州蓋瑟斯堡製藥公司諾瓦瓦克斯公司開發的尚未獲得批准的蛋白質疫苗。另一種組合使用了馬薩諸塞州劍橋市莫德納公司的 mRNA 疫苗，該疫苗已在多個國家獲准使用。
在菲律賓，一項將北京科興公司開發的滅活病毒疫苗克爾來福與該國批准的其他六種疫苗相結合的研究將持續到 2022 年 11 月。阿斯利康公司和莫斯科加馬列亞研究所的一項研究將測試牛津-阿斯利康疫苗和加馬列亞的腺病毒載體疫苗衛星 V 的組合。
本文經許可轉載，並於 2021 年 7 月 1 日首次發表。