微型人腦在植入小鼠頭骨後生長數月

實驗室培養的大腦半球大小如小扁豆

據科學家所知,這些小鼠的行為與其他同類完全一樣,而且它們看起來也一樣——除了植入每隻齧齒動物自身皮層的人類微型大腦,透過替換部分頭骨的小型透明罩可以看見。

索爾克研究所的科學家週一發表的報告是首次描述成功將人類大腦類器官植入另一種物種的大腦中的出版物,宿主大腦為扁豆大小的微型大腦半球提供了足夠的血液和營養,使其存活並持續發育數月。這不會是最後一次,因為科學家們正在使用這種方法來理解人類大腦發育,並測試這些微小實體是否有一天可以作為皮質修復工具包,取代大腦中已受損或發育異常的區域。

紐約州立大學布法羅分校的神經科學家米歇爾·斯塔霍維亞克說,這是“一項重要的技術進步”,他創造了人類大腦類器官來研究精神分裂症,“也是朝著在再生醫學中使用類器官邁出的重要第一步。”


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當索爾克研究人員去年 11 月在神經科學學會年會上簡要描述了他們的實驗時,生物倫理學家提出了關於植入人類大腦類器官會對小鼠的智力、意識甚至作為小鼠的身份產生什麼影響的問題。《自然生物技術》上發表的論文詳細介紹了人類類器官如何成功整合到小鼠大腦中,並解決了其中一個擔憂:至少在科學家進行的測試中,攜帶人類大腦類器官的小鼠看起來與標準實驗小鼠沒有什麼不同,也沒有更聰明。

自從 2013 年首次從幹細胞創造出人類大腦類器官以來,科學家們已經使它們形成了類似於胎兒大腦中的結構,長出了數十種不同型別的大腦細胞,並發展出類似於導致神經系統疾病(如蒂莫西綜合徵)的異常。研究人員希望類器官在揭示人類大腦如何發育(無論是正常發育還是出現問題時)方面,以及在識別潛在的治療或基因組編輯靶點方面,比實驗室動物或培養細胞更好。

基本方法是獲取人類幹細胞,使其分化成腦細胞,並讓它們生長成直徑幾毫米的實體,這些實體模仿了完整版本的大腦的結構、細胞群,甚至電活動。

但是,人類大腦類器官的真實性一直受到限制:一旦它們生長超過幾毫米,氧氣和營養物質就無法到達其最內部的細胞。“在我們手中,類器官在大約五週時停止生長,”領導這項研究的索爾克研究所的弗雷德·蓋奇說。“這與大小有關,而不是與時間有關。我們甚至在類器官邊緣看到一些細胞死亡,從 10 周開始,隨著時間的推移變得非常嚴重。如果目標是跟蹤大腦發育超過妊娠早期或中期(當前這批大腦類器官開始枯萎的階段),這是一個明顯的長期研究障礙。將人類大腦類器官植入小鼠大腦為它們提供了生長和發育所需的一切。

因此,索爾克團隊取出了在實驗室培養皿中生長了 31 至 50 天的人類大腦類器官,並將它們植入從小鼠大腦中(迄今為止已超過 200 個)移除了一小塊組織以騰出空間的小鼠大腦中。由於人類細胞經過基因工程改造以表達綠色熒光蛋白,因此這些微小的斑點透過科學家粘在小鼠頭骨上的透明視窗,以鮮豔的石灰色顯現出來。

大約 80% 的植入物成功了。在 2 到 12 周內,類器官發芽了額外的神經元,包括在人類皮層非常特定區域發現的神經元;神經膠質細胞,包括星形膠質細胞;和神經幹細胞。到 14 天時,幾乎所有類器官都發育出了豐富的血管網路,輸送營養和氧氣,使其能夠存活長達 233 天。它們的結構和細胞成熟度與新生兒相當。

植入的類器官還將軸突——將大腦訊號從一個神經元傳遞到另一個神經元的生物電線——傳送到小鼠大腦的兩側,而不僅僅是帶有視窗的一側,並與小鼠神經元形成如此強大的突觸,以至於兩個物種的神經活動同步了。

該論文的第一作者、索爾克研究所的阿貝德·曼蘇爾說:“當神經元一起放電時,這意味著它們是連線的,並且 [進行] 串擾,”形成“神經元網路”。

儘管進行了所有人鼠混合,但齧齒動物的學習能力並不比只有小鼠大腦的齧齒動物強。科學家們將小鼠放在一個圓形平臺上,邊緣周圍有 20 個孔,輕輕引導它們到通往逃生隧道的那個孔,然後讓它們自己嘗試,以測試它們的記憶力。(其他孔是死衚衕。)在測試的第一天,攜帶人類大腦類器官的小鼠犯的錯誤更少,找到正確孔的次數更多,但這種優勢在第二天就消失了。

蓋奇說:“我們在行為測試方面只是觸及皮毛。” “我認為現在就為這個重要問題提供確鑿的答案還為時過早。” 他指出,逃生孔測試非常具體:“我不能排除此時的其他行為影響。”

STAT 許可轉載。這篇文章最初發表於 2018 年 4 月 16 日

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