一隻實驗小鼠有一個簡陋的家：一個小的、有氣味的籠子，裡面鋪著柔軟的墊料，它與最多四隻其他動物共享。但無論如何，這是家——一個舒適的地方。也就是說，直到研究人員的大手伸進來把它抓出來做實驗。
實驗可能會衡量小鼠是否感到焦慮或社交，或者探究其大腦中的活動。但是，研究人員的手的入侵是否會影響正在研究的行為本身呢？
是的，加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學細胞與生理科學教授 Timothy Murphy 說。Murphy 的團隊開發了一種高科技籠子，可以讓小鼠不受干擾地進行日常活動^1。籠子記錄了小鼠的每一個動作。每當動物口渴時，它就會進入走廊，將其頭部連線到儀器上，並在顯微鏡拍攝其大腦活動照片時喝水。
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Murphy 和他的同事們使用這些籠子來測量小鼠大腦區域之間的同步性。在一項實驗中，研究人員在不到兩個月的時間裡捕獲了超過 7,000 張大腦活動快照——所有這些都是在小鼠自願為“相機擺姿勢”之後拍攝的。
我們詢問了 Murphy 他是如何訓練小鼠參與的，以及這種方法如何幫助自閉症研究。
Spectrum: 您的成像方法是如何工作的？
Timothy Murphy: 我們首先需要準備每隻小鼠。對於這種型別的成像，我們分開它們頭部的皮膚，並在頭骨上粘上一塊玻璃，為成像提供一個平坦的表面。但與其他方法不同，我們不需要在它們的頭骨上開窗。如果我們正在對大腦區域之間的相互作用（而不是單個神經元）進行成像，我們透過完整的小鼠頭骨獲得足夠的解析度。
我們將一個杆連線到每隻小鼠的頭部，這有助於將動物鎖定在顯微鏡下的位置。然後，我們用一個小米粒大小的小型裝置標記每隻小鼠，該裝置發出無線電頻率，我們用籠子外計算機上的感測器檢測到這些頻率。這使我們能夠跟蹤和識別每隻小鼠。
然後，我們訓練小鼠將自己連線到籠子隧道末端的顯微鏡上。在訓練開始之前，我們限制它們的水，以便它們有動力尋找水。水源透過隧道，小鼠進入隧道的唯一方法是以一種將它們頭部上的杆放在軌道上的方式進入。一旦它們開始沿著軌道前進，計算機軟體就會檢測到小鼠的無線電頻率，並向出水口傳送訊號以釋放水。隨著時間的推移，我們將出水口移離入口點更遠，以便小鼠必須更深入走廊。
當小鼠到達走廊盡頭時，杆會接觸感測器。這些感測器觸發一個機械系統，該系統將杆固定在顯微鏡下，並在小鼠飲水時將其固定長達兩分鐘。
一旦小鼠意識到這是獲得大量水的途徑，它們就會加入。它們每天來來往往好幾次。
S: 這種設定的優勢是什麼？
TM: 傳統方法要求研究人員將小鼠從動物設施的家籠中取出，並運送到實驗室進行實驗。研究人員通常會限制動物的水和食物，以便它們在測試期間一次性獲得所有水和食物，以激勵小鼠完成測試。從生理學角度來看，這可能對動物有害。
在我們的實驗中，我們給小鼠一個選擇。它們需要進入腔室才能獲得水，但它們可以隨時隨地獲得儘可能多的水。
小鼠在移動時也顯得焦慮。它們臭烘烘的、髒兮兮的籠子是家。而且每個籠子都有一個社會結構，一旦你拿起一些小鼠並將它們移走，你就會破壞這種結構。我們注意到，每當我們不得不將小鼠移到另一個房間時，它們參與實驗任務的情況確實會發生變化。剩下的老鼠甚至可能會注意到一隻老鼠被移走了。有一次，我們不得不帶走一隻動物，因為它頭上的杆子有問題，之後其他小鼠就沒有進入走廊喝那麼多水了——它們似乎想念那隻小鼠。
最後，自動化設定使研究夜行動物變得更容易。一個優秀的小鼠行為研究小組會在白天保持其設施黑暗，以便實驗在小鼠自然醒來和活躍時進行。但是您仍然需要將小鼠從籠子裡取出並帶到實驗室或測試室，這可能很難保持黑暗。研究人員可以使用昏暗的紅光或夜視鏡來處理動物，以便它們可以待在黑暗中，但這隻會變得非常複雜。
S: 這種方法對自閉症研究有用嗎？
TM: 是的。我們的系統允許我們將小鼠放在一起並掃描它們的大腦，而不會破壞社會秩序。每個籠子最多可容納 5 只小鼠，但我們現在正在將兩個籠子連線在一起，以便我們可以將最多 10 只小鼠放在一起。
因為每隻小鼠都標有跟蹤裝置，所以我們可以將攜帶自閉症相關突變的動物與對照動物一起飼養，並比較它們的大腦活動和社會動態。為了監測社會活動，我們可以使用無線電標籤來繪製每隻小鼠的位置並測量小鼠的互動程度。我們還使用流媒體影片，很像保姆攝像頭，來記錄和監測小鼠 24 小時的行為。
我們可以對小鼠進行基因改造，以便我們可以用光束啟用它們大腦中的某些神經元——這種技術稱為光遺傳學。自閉症的一種理論是，抑制大腦活動的神經元和興奮大腦活動的神經元之間存在不平衡。因此，一種可能的實驗是在某些小鼠去喝水時改變這種平衡，以檢視這種操作是否會改變這些小鼠與其同伴互動以及在籠子中移動的方式。
S: 您接下來計劃做什麼？
TM: 我們的大部分努力都旨在最佳化這個系統。我們仍然需要稱量小鼠的體重，以確保它們確實在喝水而不是脫水。因此，我們希望開發一種自動稱量每隻小鼠體重的方法。這樣，我們就可以真正讓這些籠子在較長時間內不受干擾。
我們也希望將該系統交到其他研究人員手中。我們正在使用廉價的元件。籠子的建造成本為幾百美元，它使用一臺 35 美元的信用卡大小的計算機。我們的網站提供了用於檢測單個小鼠和控制顯微鏡的軟體程式碼，以及一個 三維列印檔案 來製作頭部固定管。透過這些方式，我們正在努力為研究界提供最佳和最易訪問的平臺。
本文經 spectrumnews.org許可轉載。該文章於 2016 年 11 月 8 日首次發表。