注射精神分裂症患者細胞後,小鼠表現出精神障礙跡象

這項工作可能為該疾病的起源提供新的見解  

星形膠質細胞,有助於神經元連線並決定這些連線何時放電。

科學家於週四報告稱,大腦被注射了精神分裂症患者細胞的實驗小鼠變得害怕陌生人,睡眠不安,感到強烈的焦慮,難以記住新事物,並表現出這種精神障礙的其他跡象。

未參與該研究的科學家表示,在“嵌合體”(透過將一種物種的細胞移植到另一種物種中創造出來的動物)方面的最新進展證明了這項技術的價值,但很可能會再次引起人們對一個有爭議的領域的關注,反對者認為這個領域在道德上是極其不道德的,並且破壞了自然秩序。

根據2015年美國國立衛生研究院的暫停令,美國國立衛生研究院不資助將人類幹細胞移植到其他動物早期胚胎的研究。當美國國立衛生研究院就解除暫停令徵求公眾意見時,收到了近20,000份回覆,幾乎所有回覆都反對“極其不道德的研究”;許多人提到了弗蘭肯斯坦。


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但這項發表在《細胞-幹細胞》雜誌上的新研究,是將人類細胞注射到新生小鼠體內,而不是胚胎中。它獲得了美國國立衛生研究院以及私人基金會的資助,旨在揭示大腦發育如何偏離軌道並導致精神分裂症。儘管普遍的觀點一直是,這種破壞性的疾病(在美國成年人中約有1%患病率)主要是由神經元出現問題引起的,但科學家們懷疑是大腦的支援細胞,即神經膠質細胞。

他們首先從五名兒童時期(通常在年輕人中發病)患上精神分裂症的人和三名健康志願者的皮膚細胞開始研究。研究人員使用現在標準的技術,首先將皮膚細胞轉化為非常類似於人類胚胎中的幹細胞,然後轉化為人類神經膠質細胞,然後將這些細胞注射到幾十只新生小鼠的大腦中,並觀察發生了什麼。

簡而言之,沒有好事發生。

羅切斯特大學醫學中心的史蒂文·戈德曼博士領導了這項研究,他說,與來自健康人的神經膠質細胞相比,來自精神分裂症患者的神經膠質細胞製造細胞在小鼠大腦中快速穿梭。這些細胞停留的時間不夠長,無法發揮其主要功能之一:像湯姆·索亞粉刷籬笆一樣,將一種叫做髓磷脂的脂肪分子塗抹在神經元上。髓磷脂使神經元能夠傳遞構成思想和情感的電訊號。精神分裂症患者的大腦髓磷脂含量異常,尤其是在兒童時期發病時;缺陷的神經膠質細胞可能是原因。

來自精神分裂症患者的神經膠質細胞製造細胞也大多未能轉變成星形膠質細胞,星形膠質細胞有助於神經元連線並決定這些連線或突觸何時放電。當這些細胞確實轉變成星形膠質細胞時,它們是畸形的。“它們發育不正常,”戈德曼說。由於星形膠質細胞設定了突觸的放電節律,“突觸現在基本上按照自己的節拍行進,最終你會得到一個非常不協調的網路。” 這對於發育中的大腦來說可能是災難性的,會擾亂其結構和功能。“很容易看出這些大腦為什麼不能正常工作,”戈德曼說。

為了追蹤問題的根源,科學家們分析了精神分裂症患者神經膠質細胞中哪些基因被開啟和關閉。他們發現,與來自健康人的神經膠質細胞相比,有118個基因在應該關閉時開啟,或者在應該開啟時關閉。

異常沉默的DNA包括在精神分裂症遺傳學的里程碑式研究中發現的一些基因,例如那些將神經膠質細胞轉化為星形膠質細胞、參與髓磷脂形成或允許突觸傳遞訊號的基因。異常的基因表達嚴重損害了突觸的形成,以至於在腦部佈線中造成了“結構性破壞”,戈德曼和他的同事們寫道。

這影響了小鼠的行為。與來自健康人的細胞以及非嵌合體小鼠相比,那些大腦中有人類精神分裂症細胞的小鼠更害怕探索迷宮,更焦慮,更不合群,更難感受到快樂(來自啜飲糖水),記憶力更差,更失眠——所有這些也都是精神分裂症患者的特徵。

除了闡明異常的神經膠質細胞如何導致精神分裂症之外,這項研究還強調了小鼠大腦多麼容易接受人類細胞。移植的細胞勝過了小鼠自身的神經膠質細胞,取代了它們在發育中的大腦中的位置,直到“幾乎所有的神經膠質細胞都是人類的”,戈德曼說。

斯坦福大學生物倫理學家漢克·格里利說,這種成功代表了神經科學的一個困境:“當你在大腦中用人類細胞製造嵌合體時,由此產生的大腦在結構和功能上越接近人類”,以及“倫理和公眾關注度就越高”。但他說,由於小鼠擁有人類神經膠質細胞,但沒有人類神經元,“我們對小鼠的任何可能的‘人化’的擔憂都會減少。”

STAT許可轉載。本文最初發表於2017年7月20日

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