如果控制食慾像撥動開關一樣容易，會怎麼樣？這聽起來像是科幻小說裡的情節，但洛克菲勒大學的傑弗裡·弗裡德曼和他的同事們在基因工程小鼠身上正是這樣做的，以試圖闡明大腦如何影響食慾。弗裡德曼和他的同事們使用磁刺激來開啟大腦中稱為腹內側下丘腦區域的神經元，發現這樣做會增加齧齒動物的血糖水平，並降低激素胰島素的水平。開啟神經元也導致小鼠比對照組吃得更多。最終的證實來自於他們抑制這些神經元，並看到了相反的效果：它降低了血糖，升高了胰島素水平，並抑制了動物食用食物的慾望。
大腦影響飢餓感並不是一個出乎意料的發現，但科學家們最近縮小了研究範圍，關注大腦如何影響最終進入腸道的東西，以及腸道如何與大腦對話。這種雙向交流，被定義為“腸-腦軸”，不僅透過器官之間的神經連線發生，也透過生化訊號（如激素）在體內迴圈。
“胃腸道和大腦之間存在影響新陳代謝的雙向交流的想法可以追溯到一個多世紀以前，”弗裡德曼說，他指的是十九世紀法國科學家克勞德·伯納德的工作，後者對身體如何維持生理平衡做出了開創性的發現。“我們新的發現，即胰腺中產生胰島素的細胞可以被大腦中感知血糖的某些神經元控制，為這一觀點提供了進一步的實驗證據。”
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腸-腦軸似乎影響著一系列疾病，研究人員已經開始針對神經系統和消化系統之間的交流途徑，試圖專門治療代謝紊亂。加州大學歐文分校研究這種聯絡的神經科學家丹尼爾·皮奧梅利認為這是有道理的。“我們完全有理由感到興奮，因為顯然腸道和大腦是息息相關的，它們真的協同工作，”皮奧梅利看到了更多地瞭解腸道和大腦如何交流的潛力。“如果我們能夠找到方法來理解這一點，並將其用於治療目的，那將是關鍵，”他說。
對於針對大腦治療代謝紊亂及其症狀，仍然存在一些揮之不去的擔憂。一些擔憂可以追溯到十年前的2006年6月，當時歐洲藥品監管機構批准了藥物利莫那班作為減肥藥物銷售。利莫那班透過阻斷大腦中參與所謂的內源性大麻素系統的某些受體發揮作用——關閉了與使用大麻引起的飢餓感相同的迴路——並且效果顯著。但由於它有時會引起精神病副作用，包括可能增加自殺風險，該藥物從未透過美國的審批程式。該藥物的製造商賽諾菲-安萬特幾年後將該產品撤出市場，2009年，歐盟委員會撤銷了對該藥物的批准。
儘管如此，治療代謝疾病的緊迫性迫使研究人員和製藥公司努力尋找新的解決方案。在全球範圍內，肥胖人口的數量持續攀升，上個月，美國政府的統計資料顯示，有史以來第一次，該國約有十分之四的女性屬於這一類別——超過了被歸類為肥胖男性的比例。與此同時，全球糖尿病患者人數自1980年以來幾乎增加了四倍，目前影響著約4.15億成年人，其中大多數患有2型糖尿病。鑑於肥胖和2型糖尿病的雙重流行病，針對腸-腦軸以逆轉這些疾病的新一輪努力背後蘊藏著巨大的動力。
計劃針對腸-腦軸的公司已從投資者那裡籌集了超過4000萬美元的初始資金支援。從工業界到學術界，研究人員正在部署一系列不同的工具，以針對這兩個器官之間正在進行的對話，以此作為治療代謝紊亂和幫助人們減肥的方法。這些方法範圍廣泛，從外科手術干預和裝置，到益生菌，甚至是透過鼻腔噴霧劑給藥的藥物。
模仿減肥手術的益處
阿耶德·阿爾卡塔尼是沙烏地阿拉伯首都利雅得的沙特國王大學肥胖治療中心主任，他已經進行了4000多例減肥手術，這是一類廣泛的手術，其中患者的胃容量被縮小，或者他們的消化系統被改道。在這個數字中，大約有700例治療是針對糖尿病患者的。阿爾卡塔尼強調，在過去十年中，醫學界已經開始認識到減肥手術在許多人身上逆轉糖尿病的能力，這最終促成了5月份釋出的指南，該指南建議對糖尿病患者進行手術。新的指南得到了包括美國糖尿病協會在內的眾多組織的支援。“這是一個歷史性的時刻，”阿爾卡塔尼說，他強調了手術對糖尿病患者的好處。“這是最有效的選擇。”
胃旁路手術和減肥手術產生代謝益處的許多機制仍然不清楚，但研究人員確實知道，例如，這些手術會提高激素肽YY (PYY) 和胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 的水平，這有助於減少食慾並對中樞神經系統產生影響。儘管如此，阿爾卡塔尼指出，只有一小部分本應從這些手術中受益的人接受了手術，其中許多人因缺乏健康保險等原因而受阻。
波士頓布萊根婦女醫院代謝和減肥手術中心負責人斯科特·希科拉說，如果醫療裝置能夠模仿減肥手術的益處，那麼它們可能會提供一種替代方案。希科拉還擔任EnteroMedics公司的首席醫療官，該公司生產一種名為Maestro Rechargeable System的減肥裝置。該裝置向迷走神經發送電脈衝，從而阻斷神經在大腦和消化道之間傳遞的部分訊號。插入Maestro裝置的手術是微創的，僅在腹部周圍進行少量切口。兩個微型糖果手杖狀電極鉤在迷走神經左右乾的周圍，靠近食道與胃連線的地方。每天12小時，植入的裝置透過施加恆定的電流來中斷來自這些延伸部分的訊號，而這在原因尚不完全清楚的情況下，會促進飽腹感。
資料令人鼓舞：在5月份發表的一項臨床試驗中，53名患有中度肥胖症的參與者接受了Maestro裝置治療後，體重減輕了約11%，而接受假治療的參與者體重減輕了6%。根據希科拉的說法，一項早期研究的兩年隨訪資料顯示，接受該裝置治療的個體保持了體重，而對照組的個體則重新獲得了他們最初減掉的體重。
Maestro裝置於2015年1月獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批准，成為該機構十年來批准的首個用於肥胖症的新醫療裝置。
聰明的想法
邁克爾·施瓦茨研究的超重小鼠屬於一種易患肥胖症的品系，他是西雅圖華盛頓大學糖尿病研究所的主任。這些突變齧齒動物過度進食，並且隨著體重的增加，它們會患上許多代謝疾病的特徵——包括血糖水平升高，類似於在糖尿病患者身上看到的血糖水平。透過使用這些動物作為模型生物，施瓦茨提供了證據，表明直接針對大腦可能為糖尿病提供一種可能的治療方法。在《自然醫學》雜誌上發表的一篇論文中，他和他的合作者表明，將單次注射成纖維細胞生長因子1，或FGF1，注入這些肥胖小鼠的腦室，導致這些小鼠的糖尿病樣病情在整個18周的研究期間持續緩解。該小組還證明了FGF1在基因正常的，但由於胰島素分泌細胞的喪失而發展出類似糖尿病特徵的小鼠中，也具有引起緩解的能力。
施瓦茨正在研究開發一種鼻腔噴霧劑，將一種模仿FGF1活性的藥物輸送到大腦。他正在與製藥公司諾和諾德合作，努力將他的臨床前研究結果轉化為人類應用。其他與FGF1相似的生長因子也在齧齒動物研究中顯示，當給大腦給藥時，可以影響血糖水平。“由於大腦實際上承擔著影響葡萄糖穩態的重任，我認為大腦有能力在抗糖尿病特性方面做出非凡的事情，”施瓦茨說。“在我看來，這就是突破性治療的最佳機會所在。”
薩達夫·法魯奇是英國劍橋韋爾科姆信託-MRC代謝科學研究所研究肥胖症的專家，她也在探索針對大腦的想法。她將注意力集中在下丘腦的特定神經元群上，下丘腦是大腦中直徑約一釐米的部分，它整合了無數的身體功能，包括飢餓和飽腹感。
飽腹感激素瘦素透過鼓勵下丘腦中的某些神經元產生促黑素細胞皮質激素原 (POMC) 發揮作用，而POMC 反過來有助於啟用附近細胞中的黑素皮質素-4受體 (MC4R)，並最終促進透過迷走神經和其他迴路傳送的抑制食物攝入的訊號。《MC4R》基因的突變會降低受體的工作效率，據估計，在童年時期經歷過嚴重肥胖症的人中，高達6%的人會受到影響。
法魯奇已與總部位於波士頓的Rhythm Pharmaceuticals公司合作，測試該公司潛在的治療藥物setmelanotide，該藥物作用於下丘腦以啟用MC4R。今年1月，Rhythm Pharmaceuticals宣佈，該藥物已獲得FDA的突破性療法認定，用於治療由POMC缺陷引起的肥胖症。該認定意味著setmalontide可以接受該機構的加速審查，並且這是FDA代謝和內分泌產品部門的首次此類認定。
投資者渴望湧入代謝紊亂領域。去年8月，Rhythm Pharmaceuticals宣佈，其子公司Rhythm Metabolic正在開發setmelanotide，在最近一輪融資中籌集了4000萬美元。12月，新成立的生物技術公司Kallyope宣佈在紐約成立，融資4400萬美元，希望“利用腸-腦軸的潛力”。該公司正在構建一個平臺技術，以實現胃腸生物學領域（以及代謝紊亂以外的其他領域）新靶點的發現。Kallyope的執行長南希·桑伯裡告訴《自然醫學》雜誌，該公司計劃用於探索腸-腦軸的技術“包括單細胞測序、生物資訊學、功能成像、光遺傳學和化學遺傳學”。
傾聽腸道中的一切
在內分泌學家菲奧娜·格里布林和她的丈夫、生物化學家弗蘭克·雷曼的實驗室裡，數十根細長的黑色電纜從電子放大器的機架中延伸出來，最終將輸入資訊傳輸到計算機終端，這些終端顯示的記錄從遠處看類似於音訊檔案的波形表示。但資料的來源不是人的聲音或樂器的聲音——而是腸道細胞的電活動。格里布林和雷曼在韋爾科姆信託-MRC代謝科學研究所共享實驗室空間。兩人於2001年開始合作研究腸道激素，並在次年共同撰寫了一篇論文，表明葡萄糖可以觸發來源於小鼠腸道細胞（稱為“L細胞”）的細胞，使其發出電脈衝並釋放一種抑制飢餓感的激素GLP-1。
“在我們開始研究時，L細胞是否具有電興奮性是未知的，”雷曼解釋說。“這必須被發現，”格里布林補充道。“當我們第一次進行電記錄並表明它們發射動作電位時，這是第一次證明這一點。這非常令人興奮。”這種細胞行為的發現強調了神經系統細胞和胃腸系統細胞之間的相似之處。
最近，格里布林和雷曼還發表了關於腸道微生物組產生的已知副產物（如短鏈脂肪酸）如何影響食慾的資料。例如，在2012年使用結腸細胞和小鼠進行的一項研究中，他們表明短鏈脂肪酸會促使激素GLP-1的分泌，GLP-1已經作為糖尿病的治療藥物上市，並對飢餓感具有緩解作用。鑑於此，未來代謝紊亂的療法可能包括攝入益生元，如纖維，纖維會被腸道細菌轉化為短鏈脂肪酸。
人們越來越意識到並對腸道微生物如何監聽並調節腸道和大腦之間的對話感興趣。受到早期關於細菌如何在腸道中發揮作用並影響食慾的發現的啟發，法國魯昂大學的謝爾蓋·費蒂索夫於2011年成立了一家名為TargEDys的公司，以開發代謝紊亂的治療方法。這家初創公司最初處於休眠狀態，但費蒂索夫實驗室最近的研究表明，幾年內可能會發生多大的變化。去年11月，他的團隊發表了一項研究，其中他們在進食後約10分鐘和2小時，向大鼠和小鼠注射了通常由常見腸道細菌大腸桿菌產生的蛋白質。來自這些時間間隔的蛋白質輸注分別刺激了食慾抑制激素GLP-1和PYY的釋放，並導致動物吃得更少。
費蒂索夫正試圖透過使用益生菌來加速大腸桿菌的增殖並提高食慾降低蛋白質的產量，而不是透過注射細菌蛋白產品，來在齧齒動物身上覆制這些效果。並且，在4月份，TargEDys宣佈它正在為人體臨床試驗做準備。TargEDys的執行長格雷戈裡·蘭伯特說，該公司正在開發一種含有凍幹益生菌的膠囊，以複製在齧齒動物研究中看到的食慾抑制益處。蘭伯特補充說，他們還有另一種感興趣的蛋白質，這種蛋白質是由細菌產生的，可能會啟用飢餓感。他們正在研究它作為厭食症或食慾不振的老年人的潛在療法。
與此同時，皮奧梅利幫助揭示了消化後的脂肪如何在腸道中轉化為一種稱為油醯乙醇醯胺 (OEA) 的脂質信使，後者最終有助於滿足飢餓感。來自齧齒動物研究的證據和來自人類的初步腦成像資料顯示，OEA 似乎作用於大腦。“OEA 是一種天然化合物，”皮奧梅利說，這使得它難以獲得專利和商業化——這讓他感到沮喪，因為它使得為進一步研究籌集投資更加困難。“這真是太可惜了。太可怕了。這種化合物在老鼠身上有效，在小鼠身上有效，在狗身上有效，在金魚身上也有效。”他指出，一些營養保健品公司正在將其作為補充劑銷售，但他表示，真正需要的是嚴格的人體臨床試驗。皮奧梅利有來自普拉德-威利綜合徵（一種導致肥胖症的先天性疾病）小鼠模型的證據，表明 OEA 可以阻止暴飲暴食，他希望獲得資金在患有這種罕見遺傳病的人身上進行測試。
隨著科學的發展，針對腸-腦軸的干預措施的範圍不斷擴大。倫敦國王學院代謝和減肥外科部門負責人弗朗切斯科·魯比諾解釋說，最初關於手術如何如此有效地逆轉代謝疾病的思考主要集中在所涉及的激素上。“我們最終發現，除了激素外，膽汁酸對於新陳代謝也很重要。然後我們發現微生物群很重要，”魯比諾說。他指出，最近，研究人員已經揭示了腸道的變化可能如何與大腦中的炎症有關，以及消化道如何與神經系統協同影響新陳代謝。“當我們發現腸道不再僅僅是一個消化器官時，而是變成了一個代謝器官時，許多事情開始浮出水面——它是一個代謝器官。”
本文經許可轉載，並於2016年7月7日首次發表。