在 1800 年代後期他著名的染色實驗中——這種實驗最終將導致梅毒的治癒併為他贏得諾貝爾醫學獎——保羅·埃爾利希偶然發現了一個難題，這個問題一直困擾著醫學界直到今天。當他將染料注射到小鼠的血液中時，染料滲透到除大腦以外的每個器官。腎臟、肝臟和心臟變成了深紫藍色，在他的顯微鏡下清晰而鮮明，但大腦仍然是蒼白的灰白色。當他的一位學生將相同的染料直接注射到大腦中時，相反的情況發生了：大腦本身變成了藍色，而其他器官則沒有。顯然，這位學生認為，大腦和血液之間一定存在一道屏障——在德語中，Blut-Hirn-Schranke——一定是存在的。
大約半個世紀後，顯微鏡的功率大約是埃爾利希的 5000 倍，才有人真正找到這道屏障，它隱藏在大腦的血管內。普通人的大腦容納了大約 400 英里的此類血管。它們彎曲和扭曲成無盡的纏結環，最終纏繞住人類大腦中大約 1000 億個神經元中的每一個。所有這些血管的壁都排列著內皮細胞。可以肯定的是，內皮細胞排列在身體所有血管系統的內部，但它們在大腦血管中的排列比身體其他任何地方都更緊密，這解釋了為什麼埃爾利希的染料和大多數現有藥物都無法從血液進入大腦。
但在他們能夠看到這道屏障之前很久，醫生們就已經開始敬畏和避開它。“長期以來，我們把它看作是一堵磚牆，”明尼蘇達大學的血管生物學家和血腦屏障專家萊斯特·德魯斯說。“當時的共識是，它的存在是有原因的，我們不應該擾亂它。”
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這種共識已經發生了轉變。正如科學家現在所知，那堵磚牆實際上充滿了活力。血液和大腦兩側的細胞不斷相互交流和影響。不僅如此，嵌入內皮細胞膜中的各種分子通道調節著交通，阻止某些物質透過，同時引導其他物質穿過。即使是長期以來被認為太大而無法穿透屏障的白細胞，也會定期滑過屏障進行巡邏，尋找入侵者。
科學家們採用了“神經血管單元”一詞，以便更好地描述他們所看到的：不僅僅是一堵由內皮細胞組成的牆，而是一種重要的器官，它由許多不同的細胞型別組成，包括血管周圍的細胞，並在發育、衰老和疾病中發揮著至關重要的作用。得益於顯微鏡技術的另一次革命，他們比以往任何時候都更近距離、更清晰地看到了這個器官。
突破屏障
在羅切斯特大學，透過麥肯·內德加德的“雙光子”顯微鏡看到的景象，比埃爾利希所能想象的還要令人眼花繚亂。當然，與他不同的是，她正在觀察的是仍然在活著的、呼吸著的動物（確切地說是一隻小鼠）體內的大腦。她已經移除了這隻生物的一小塊顱骨，並將染料注射到它的迴圈系統中，現在她正在即時觀察血腦屏障：單個細胞正在穿過由單層內皮細胞組成的毛細血管壁，從血液中流出。這種行進令人歎為觀止，特別是考慮到當內德加德大約 20 年前開始她的職業生涯時，這道屏障是多麼難以接近。
在雙光子顯微鏡（一種可以穿透皮質頂部 300 微米的先進成像形式）出現之前，研究人員做得並不比埃爾利希好多少；他們研究的是固定在傳統顯微鏡載玻片上的死亡組織。內德加德說，這些型別的實驗並沒有告訴生物學家關於血腦屏障實際如何運作的太多資訊。這是因為血流對於大腦和屏障的正常運作至關重要——到底有多重要讓研究屏障的科學家感到驚訝和興奮。
例如，在一系列最近的實驗中，內德加德和她的同事已經證明，當刺激給定的神經元簇時，周圍的血管會增加直徑，從而在神經元開始放電的確切時刻向這些神經元輸送更多的血液和營養物質。如果你減慢這種刺激，血管就會收縮，營養物質的輸送也會減少。“它非常動態，”德魯斯說。
它也非常複雜。毛細血管被星形膠質細胞和周細胞環繞——這些細胞包裹著整個血管系統，似乎有助於血液、內皮細胞和神經元之間的交流。這些細胞反過來又被其他細胞環繞。
在這些細胞中，內德加德最感興趣的是小膠質細胞，中樞神經系統的常駐巨噬細胞，或防禦細胞；小膠質細胞在整個大腦和脊髓中巡邏，尋找受損細胞和傳染性病原體，然後吞噬它們。功能失調的小膠質細胞已經被認為與多種神經退行性疾病有關——從阿爾茨海默病到帕金森病——內德加德懷疑它們在這些疾病中的作用可能與未能履行保護血腦屏障的職責有關。
內德加德推斷，每次內皮細胞死亡時（無論是自然死亡還是對損傷的反應），它們的損失必然會在屏障上留下一個短暫的開口，考慮到內皮細胞之間由稱為緊密連線的連線縫合在一起，倖存的內皮細胞要花費太長時間才能關閉這個開口。這些連線的存在意味著，在健康的大腦中，一定有其他細胞型別充當關閉這些間隙的角色。在一組實驗中，內德加德用雷射穿透活體小鼠的大腦毛細血管。她說，在 10 到 20 分鐘內，小膠質細胞完全包圍了受損區域。“它們以驚人的速度包裹了毛細血管，”她說。“這實際上非常漂亮。”
她的團隊現在正試圖 выяснить 小膠質細胞是否實際上是第一道防線——緊急救援人員，他們會出來暫時關閉屏障，直到受損的內皮細胞得到修復或替換。“你可以想象，”內德加德說，“如果小膠質細胞功能不正常，那麼小洩漏就無法快速修復，你就會患上神經退行性疾病。”她的假設只是科學家們在努力瞭解血腦屏障在疾病中起什麼作用時正在測試的眾多假設之一。
以多發性硬化症為例，這是一種以使人衰弱的肌肉疼痛、麻木和視力障礙為特徵的疾病。醫生們早就知道，多發性硬化症是由髓磷脂的分解引起的，髓磷脂是一種橡膠狀鞘，包裹並隔離神經元的軸突（訊號發射“電線”），就像橡膠包裹電話線一樣。但是，為什麼這些發作會以陣發性的形式出現，以及是什麼觸發了這些發作，仍然有點神秘。越來越多的磁共振成像研究表明，血腦屏障的破壞會引發多發性硬化症的發作。這些異常的開口允許過多的白細胞從毛細血管進入大腦並攻擊髓磷脂。根據一些新的研究，科學家們現在認為，高活性氧分子可能會攻擊並削弱屏障，基本上使其生鏽，因此，抗氧化劑可以阻斷活性分子的影響，從而可能成為良好的屏障穩定劑。“我們一直認為多發性硬化症是一種免疫系統疾病，”德魯斯評論道。“現在我們開始認為它是一種血腦屏障疾病。”
癲癇似乎也是如此。醫生和科學家們已經知道一段時間，癲癇發作與血腦屏障的短暫中斷有關，但直到最近，大多數人還認為這些破壞是癲癇發作的後果，而不是原因。這種想法已經開始改變。阿姆斯特丹大學的癲癇研究人員發現，人為地破壞大鼠的血腦屏障是增加它們癲癇發作次數的可靠方法，而且大鼠的屏障被破壞得越嚴重，動物就越有可能患上顳葉癲癇。在克利夫蘭診所對豬（實驗性）和人類（觀察性）進行的研究也發現，癲癇發作發生在屏障被破壞之後，而不是之前。
其他地方的科學家已經確定了兩種屏障蛋白，它們的故障可能在阿爾茨海默病中發揮作用。一種蛋白質（稱為 RAGE）將 β-澱粉樣蛋白分子從血液中引導到大腦中；另一種蛋白質（稱為 LRP1）將其排出。當這兩者之間的平衡被打破時——當進入的 β-澱粉樣蛋白過多或排出的過少時——就會出現與阿爾茨海默病相關的腦斑塊。儘管臨床應用還很遙遠，但這一發現至少給人帶來了一些希望：在小鼠實驗中，研究人員能夠透過阻止內皮細胞中產生 RAGE 蛋白的基因的功能來阻止 β-澱粉樣蛋白的積累；至少有可能的是，RAGE 抑制藥物（目前正在開發中）可能會在人類身上實現同樣的效果。
芝麻開門
儘管血液和大腦之間的交通非常複雜，但它受一套極其簡單的規則支配。要穿過屏障，化合物必須小於 500 千道爾頓（如大多數抗抑鬱藥、抗精神病藥和助眠藥），能夠使用嵌入屏障本身中的天然通道之一（如帕金森病藥物左旋多巴），或者是親脂性的，這意味著它對脂質具有親和力，因此可以與脂質細胞膜結合並滑過屏障（如酒精、可卡因和海洛因）。據大多數估計，98% 的藥物都未能滿足這些標準中的任何一個，這意味著它們穿過屏障的數量微乎其微，以至於在醫學上毫無用處——或者根本無法穿過屏障。
過去為利用這些規則所做的努力都充滿了問題。例如，使藥物更具脂溶性，使它們能夠相對容易地穿透血腦屏障，但正如科學家很快發現的那樣，這種策略有幾個缺點。有些藥物穿過去了，但很快就被排出了；另一些藥物則卡在膜本身中，因此無法發揮作用。與此同時，所有這些藥物都以驚人的不加區分的方式滲透到身體的其他器官中。
大約 30 年前，作為一名住院醫師，愛德華·A·紐維爾特另闢蹊徑。作為一名神經外科醫生和俄勒岡健康與科學大學血腦屏障專案主任，紐維爾特開發了第一種用於破壞屏障的手術程式。首先，他將一種名為甘露醇的溶液注射到通往大腦的動脈中。由於甘露醇是高滲的，這意味著它所含的溶質明顯多於大腦內皮細胞，因此該溶液會吸走細胞中的水分，導致細胞像在水中浸泡太久的手指尖一樣皺縮。收縮會拉開緊密連線，留下足夠大的間隙，讓藥物（透過同一條動脈輸送）滑過去。大約在 40 分鐘到兩小時後，內皮細胞會膨脹回正常大小，重新形成緊密連線並再次密封屏障。
近二十年來，紐維爾特一直使用這種技術來撬開一類非常特殊的患者的血腦屏障：那些患有腦腫瘤的患者，如果藥物能夠穿過屏障，他們可能會對化療產生反應。
這些患者之一是喬妮·拉弗蒂，一位 57 歲的三胞胎母親，早在 2007 年，她就被診斷出患有中樞神經系統淋巴瘤（一種從淋巴系統開始並擴散到大腦的癌症）。醫生給她下了大約一個月的生存期。當她第一次到達 O.H.S.U. 時——在最初的腦活檢兩週後——她的右側身體癱瘓了。她的保險公司曾告誡她不要進行這項手術，他們說這項手術仍然是實驗性的，可能會引發中風或導致永久性癲癇，甚至更糟。但在拉弗蒂看來，她沒有什麼可失去的。“這是唯一擺在桌面上的選擇，”她說。“我想活下去。”
因此，就在被診斷出患病幾周後，拉弗蒂讓紐維爾特和他的團隊將導管穿過她的腹股溝，向上進入她的左頸動脈，然後用它輸送兩種溶液：高滲甘露醇，然後迅速跟上化療藥物甲氨蝶呤。第二天，他們重複了該程式，這次使用的是她的右頸動脈。一個月後，以及之後一年的每個月，紐維爾特和他的團隊重複了該方案：首先透過左動脈，然後是右動脈，甘露醇撬開了她的血腦屏障，以便甲氨蝶呤能夠被注射過去並攻擊她的腫瘤。到她的第二次治療結束時，她已經能夠不用輪椅走出醫院。兩個月後，她完全緩解。五年後，她仍然如此。
對於 60 歲以下的患者，與標準的全腦放射治療相比，紐維爾特團隊的平均生存期為 13 至 14 年，認知結果明顯更好。當然，並非所有抗癌藥物都可以穿過屏障輸送，也並非所有腦腫瘤都可以透過這種方式治療。到目前為止，只有少數幾種藥物經過測試並被證明可以安全輸送。由於該程式將甘露醇從頸動脈輸送到整個大腦，因此會開啟大部分屏障，因此存在組織腫脹、感染和毒性的風險。
即使紐維爾特和他的團隊努力改進他們的程式並擴大其應用範圍，其他地方的醫生也在開發替代方案。最有希望的方案之一是直接微導管插入術。與紐維爾特的屏障破壞技術一樣，這種方法也涉及將導管插入血管並使用甘露醇撬開屏障。然而，微導管不是停在頸動脈，而是直接到達大腦本身，並僅在病變部位附近的屏障上開啟一個小部分。“這是一種非常靶向的程式，”紐約長老會威爾康奈爾神經外科醫生約翰·布克瓦爾說，他正在領導臨床試驗。
這到底是優勢還是劣勢還有待觀察。一方面，開啟較少部分的屏障可以降低組織腫脹和癲癇發作的風險，更不用說暴露於有毒化療的大腦組織量了。另一方面，正如紐維爾特指出的那樣，當涉及到治療全腦疾病（如癌症甚至晚期阿爾茨海默病）時，部位特異性是一個缺點。“使用微導管，你只能攻擊你看到的腫瘤，”他說。“但對於腦腫瘤尤其如此，最終殺死你的是你看不見的部位。”
微導管插入術已經常規用於向中風患者的大腦輸送抗凝劑；布克瓦爾和他的團隊正在測試其在輸送幾種抗腫瘤藥物方面的療效。他們說，最終，這項技術可以用於治療阿爾茨海默病、帕金森病，或者理論上，任何存在藥物但需要幫助才能穿過屏障的腦部疾病。
另一種突破屏障的策略涉及聚焦超聲和微泡（微小的氣泡）。研究人員將含有微泡的鹽溶液注入血液中。然後，他們應用聚焦超聲波束，這會導致微泡快速振動，從而在精確的位置撬開緊密連線。藥物——也注入血液中——然後可以滑入大腦。一段時間後，緊密連線重新形成，再次關閉屏障。哈佛大學、哥倫比亞大學和其他機構的研究人員正在開發微泡和聚焦超聲技術。該技術已在猴子身上證明是安全的，並且正在迅速向人體試驗邁進。
當然，打破屏障並不是讓藥物穿過屏障的唯一方法；另一種方法是將藥物附著在使用這些通道的天然化合物上，從而偷偷地透過屏障的現有通道。致力於開發此類藥物的科學家將它們稱為特洛伊木馬，這有點用詞不當。藥物不是隱藏在熟悉的化合物內部，而是像馬車一樣附著在末端。然而，在某些情況下，這種方法是有效的。由基因泰克公司開發的特洛伊木馬在齧齒動物實驗中能夠將腦斑塊減少 47%。這種特殊藥物透過轉運鐵穿過屏障的相同受體進入大腦。在加州大學洛杉磯分校和其他地方，正在開發類似的藥物（不僅用於阿爾茨海默病，還用於其他神經退行性疾病），每種藥物都在緩慢地朝著相同的目標邁進：為人體試驗做好準備的藥物。
初始與終結
與此同時，關於屏障重要性的證據正在迅速從疾病研究滲透到發育和衰老的基本過程中——生命的開始和結束本身。1920 年代的實驗表明，新生兒的屏障尚未成熟，這種看法在發育生物學家和屏障研究人員中仍然存在。但最近的研究表明，緊密連線幾乎在血管開始滲透胚胎大腦後立即形成。事實上，研究人員已經開始懷疑屏障在發育過程中起著至關重要的作用，它為大腦提供了一個專門的內部環境，沒有這個環境，神經元可能無法生長和連線。
然後，隨著我們變老，這種專門的環境可能會開始瓦解。研究人員已經開始懷疑，血腦屏障的細微變化——可能的大腦血管系統重組，或者屏障本身的小而慢的洩漏——是為與年齡相關的神經退行性疾病（以其所有惡意的排列組合形式）掃清道路的原因。“這是我們接下來必須研究的重大問題，”德魯斯說，他研究屏障已經超過二十年了。“我們似乎得到的最大教訓可能是我們實際上對它的瞭解是多麼的少。”