我們的腸道狀態決定我們的精神狀態這一概念可以追溯到 100 多年前。許多 19 世紀和 20 世紀早期的科學家認為，結腸內廢物堆積會引發“自體中毒”狀態，腸道產生的毒素會導致感染，而感染又與抑鬱症、焦慮症和精神病有關。患者接受結腸清洗甚至腸道手術治療，直到這些做法被斥為庸醫。
正在進行的人體微生物組探索有望使腸道與大腦之間的聯絡更加清晰。科學家們越來越相信，我們腸道中大量的微生物群可能對我們的精神狀態產生重大影響。腸-腦軸似乎是雙向的——大腦作用於胃腸道和免疫功能，這有助於塑造腸道的微生物組成，而腸道微生物則產生神經活性化合物，包括神經遞質和代謝物，這些化合物也作用於大腦。這些相互作用可能以多種方式發生：微生物化合物透過迷走神經進行交流，迷走神經連線大腦和消化道，微生物衍生的代謝物與免疫系統相互作用，免疫系統維持著與大腦自身的通訊。斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的微生物學家斯文·彼得森最近表明，腸道微生物有助於控制腸道內壁和血腦屏障的滲漏，血腦屏障通常保護大腦免受潛在有害物質的侵害。
微生物可能有自身進化原因來與大腦溝通。愛爾蘭科克大學學院的神經科學家約翰·克萊恩說，它們需要我們進行社交，以便它們可以在人群中傳播。克萊恩的研究表明，在無菌條件下繁殖的、缺乏腸道微生物的無菌小鼠也缺乏識別與之互動的其他小鼠的能力。在其他研究中，微生物群的紊亂誘導小鼠出現模仿人類焦慮、抑鬱甚至自閉症的行為。在某些情況下，科學家透過用某些良性細菌菌株治療他們的測試物件，恢復了更正常的行為。到目前為止，幾乎所有資料都僅限於小鼠，但克萊恩認為，這些發現為開發類似的化合物（他稱之為精神益生菌）供人類使用提供了肥沃的土壤。“膳食療法可以用作情緒障礙的輔助療法或單一療法，這並非不可能，”他說。
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性格轉變
克萊恩說，科學家們使用無菌小鼠來研究缺乏微生物組——或選擇性地施用特定細菌——如何改變行為和大腦功能，“這是我們在人類身上永遠無法做到的”。整個無菌小鼠種群都在隔離室中繁殖和飼養，處理它們的技術人員穿著全身防護服，就像在生物危害設施中一樣。與所有小鼠研究一樣，將結果推斷到人類身上是一大步。對於無菌小鼠來說尤其如此，因為它們的大腦和免疫系統發育不全，而且它們往往比正常小鼠更活躍和大膽。
十年前，由現任日本九州大學內科學教授的須藤信行領導的一個研究小組將無菌小鼠限制在一個狹窄的管子中長達一個小時，然後測量它們的應激激素輸出。在無菌動物中檢測到的量遠高於在暴露於相同限制的正常對照小鼠中測量的量。這些激素由下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放，在無菌小鼠中，下丘腦-垂體-腎上腺軸顯然功能失調。但更重要的是，科學家們還發現，僅僅透過用一種微生物預處理動物，他們就可以誘導更正常的激素反應：一種名為嬰兒雙歧桿菌的細菌。這一發現首次表明，腸道微生物可以影響大腦中的應激反應，並暗示了使用益生菌治療來有益地影響大腦功能的可能性。“這真的使該領域步入正軌，”加州大學洛杉磯分校應激神經生物學中心主任、胃腸病學家埃默蘭·梅耶爾說。
與此同時，加拿大安大略省麥克馬斯特大學的一個研究小組，由微生物學家普雷姆西爾·貝爾奇克和胃腸病學家斯蒂芬·柯林斯領導，發現如果他們用從另一種小鼠品系的腸道中提取的細菌定殖一種品系的無菌小鼠的腸道，那麼受體動物將呈現供體性格的某些方面。天生膽小的小鼠會變得更具探索性，而更大膽的小鼠則會變得憂慮和害羞。這些趨勢表明，微生物與大腦的相互作用可能會誘發焦慮和情緒障礙。
貝爾奇克和柯林斯從他們最初關注微生物組如何影響腸道疾病轉向腸-腦研究。患有這些疾病的人通常會同時出現精神問題，如焦慮和抑鬱，這些問題不能完全解釋為對生病的負面情緒反應。透過用患有腸易激綜合徵（引起便秘、腹瀉、疼痛和低度炎症但病因不明）的人的腸道內容物定殖無菌小鼠，麥克馬斯特大學的研究小組重現了許多相同的胃腸道症狀。動物出現了腸道滲漏，它們的免疫系統被啟用，並且它們產生了一連串促炎代謝物，其中許多代謝物具有已知的神經系統效應。此外，小鼠還表現出焦慮行為，這在它們是否願意從一個矮小的凸起平臺上走下來的測試中得到了證實。
自閉症關聯？
科學家們也開始探索微生物組在自閉症中的潛在作用。2007 年，已故的保羅·帕特森是加州理工學院的神經科學家和發育生物學家，他對流行病學資料很感興趣，這些資料表明，在懷孕期間患有嚴重、長期發燒的女性，其孩子患自閉症的可能性高達七倍。這些資料表明，自閉症除了遺傳因素外，還有其他原因。為了進行調查，帕特森用一種病毒模擬物：一種名為聚肌苷酸：聚胞苷酸或 poly(I:C) 的免疫刺激劑，在懷孕小鼠中誘導了類似流感的症狀。他稱之為母體免疫啟用 (MIA) 模型。
帕特森的 MIA 小鼠的後代表現出人類自閉症的所有三個核心特徵：社互動動有限、趨向重複行為和溝通減少，他透過使用特殊麥克風來測量它們的超聲波發聲的長度和持續時間來評估溝通減少。此外，小鼠還患有腸道滲漏，這很重要，因為 40% 到 90% 的自閉症兒童患有胃腸道症狀。
然後，加州理工學院的微生物學家薩基斯·馬茲曼尼安和他的博士生伊萊恩·肖發現，MIA 小鼠也具有異常的微生物組。具體而言，MIA 後代中的梭狀芽胞桿菌綱和擬桿菌綱這兩個細菌類群比正常小鼠多得多。馬茲曼尼安承認，這些失衡可能與人類自閉症患者的不同。但他表示，這一發現令人信服，因為它表明 MIA 小鼠的行為狀態——也許可以推而廣之，人類的自閉症行為——可能根植於腸道而不是大腦。“這提出了一個發人深省的問題，”馬茲曼尼安說。“如果我們治療小鼠的胃腸道症狀，我們會在它們的行為中看到變化嗎？”
馬茲曼尼安和肖透過給動物服用一種以其抗炎特性而聞名的微生物脆弱擬桿菌進行了研究，該微生物還可以保護小鼠免受實驗性誘導的結腸炎的侵害。結果表明，該治療修復了腸道滲漏並恢復了更正常的微生物群。它還減輕了重複行為的傾向並減少了溝通。馬茲曼尼安隨後發現，脆弱擬桿菌甚至可以逆轉成年小鼠的 MIA 缺陷。“因此，至少在這個小鼠模型中，它表明自閉症的特徵並非是根深蒂固的——它們是可逆的——這是一個巨大的進步，”他說。
研究的侷限性
人類腸道微生物組的進化是為了在無數方面幫助我們：腸道微生物產生維生素，將膳食纖維分解為可消化的短鏈脂肪酸，並控制免疫系統中的正常功能。用有益菌株補充的酸奶等益生菌療法已經用於幫助治療某些胃腸道疾病，例如抗生素引起的腹瀉。但是，關於益生菌對人腦影響的資料很少。
在一項概念驗證研究中，梅耶爾和他在加州大學洛杉磯分校的同事發現了第一個證據，表明食物中攝入的益生菌可以改變人腦功能。研究人員讓健康的女性每天兩次食用酸奶，持續一個月。然後，當向女性展示演員做出恐懼或憤怒面部表情的照片時，使用功能性磁共振成像進行腦部掃描。通常，此類影像會觸發大腦中情緒處理區域的活動增加，當某人處於高度警覺狀態時，這些區域會立即採取行動。焦慮的人可能對這些內臟反應特別敏感。但是，食用酸奶飲食的女性表現出較少的“反射性”反應，“這表明我們腸道中的細菌確實會影響我們對世界的解讀方式，”該研究的主要研究者、胃腸病學家柯爾斯滕·蒂利希說。梅耶爾警告說，結果是初步的。“我們目前尚不清楚益生菌是否對人類焦慮症有幫助，”他說。“但我們的研究正朝著這個方向發展。”
在包括人類在內的許多哺乳動物的腸道菌群中常見的雙歧桿菌菌株迄今為止產生了最佳效果。克萊恩最近發表了一項研究，其中他的實驗室生產的兩種雙歧桿菌品種在治療以病理性焦慮而聞名的實驗室小鼠品系的焦慮和抑鬱行為方面，比艾司西酞普蘭（Lexapro）更有效。儘管克萊恩對這些發現可能為精神益生菌的開發指明方向感到樂觀，但他對炒作持謹慎態度。“我們仍然需要對腸道細菌與大腦相互作用的機制進行更多研究，”他說。