更年期使五分之一的女性易患阿爾茨海默病

索菲告訴我，記憶力衰退就是這樣開始的：你上班時，忘記了本應與客戶共進早餐會議。你記不起鄰居的名字。很快，你走進一個房間，卻不知道自己為什麼在那裡。索菲是一位 50 歲出頭的律師，她要求使用化名。她一直飽受潮熱和盜汗的困擾，這兩種症狀都與更年期有關，但健忘似乎是另一回事。她的頭腦到底發生了什麼事？

麗莎·莫斯科尼是女性大腦倡議主任，也是紐約市威爾康奈爾醫學院阿爾茨海默病預防中心的副主任，她或許知道答案。她分析了數千張進入更年期患者的 позитрон-эмиссионная томография (PET) 掃描圖，並觀察到她們的大腦代謝隨時間變化的情況。“在絕經前期，你的大腦能量很高，”莫斯科尼一邊說，一邊向我展示一位年輕女性大腦的 PET 掃描圖。掃描圖上亮起了許多鮮紅和橙色的斑點，代表著高葡萄糖代謝——神經元活動的指標。在圍絕經期，女性通常在 40 歲中期到後期進入這個階段，大腦葡萄糖代謝減慢 10% 到 15% 或更多，掃描圖也會發生變化：紅色和橙色斑點讓位於更多的黃色和綠色，代表著葡萄糖吸收減少和代謝降低。“然後，在絕經後期，大腦葡萄糖代謝減慢 20% 到 30%，有時甚至更多，”莫斯科尼一邊說，一邊向我展示了最後的掃描圖。現在，很明顯，綠色已經擴大了地盤。

雌激素是年輕女性大腦代謝的主要調節器，它協調著從葡萄糖轉運和攝取到分解供能的一切過程。莫斯科尼的掃描圖是彩虹色的證據，表明更年期期間激素水平下降（通常發生在女性 45 歲到 55 歲之間）會導致她所描述的“生物能量大腦危機”。在這個長達七年以上的過渡期中的某個階段，高達 60% 的女性會經歷所謂的更年期相關認知障礙：陣發性意識模糊、注意力不集中和健忘。這些記憶問題是正常的。突觸的生成需要能量；隨著雌激素水平和大腦葡萄糖代謝的下降，神經元之間新連線的形成也會減少。

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幸運的是，這種障礙是暫時的：女性會恢復，她們的才智完好無損，因為大腦會進行補償並利用其他能量來源。2009 年的一項研究發現，新進入絕經後期的女性在認知測試中的得分與過渡期之前一樣好。然而，幾十年後，大約五分之一的女性將被診斷出患有阿爾茨海默病。莫斯科尼和其他人認為，對於僅在美國就有 360 萬患有這種疾病的女性來說，更年期可能是認知能力下降的臨界點。

儘管專注於女性阿爾茨海默病的研究已成為首要任務，但在女性特有的疾病風險因素、症狀、預防和治療反應方面，仍有太多問題沒有解答。為什麼在美國，女性在 65 歲時患這種疾病的終生機率為五分之一，而男性在同一年齡段的機率僅為九分之一？美國女性的平均壽命比男性長五年，但“長壽並不能完全解釋患病頻率和終生風險較高的原因”，代表婦女健康研究協會的專家組在 2018 年的一項分析中指出。為什麼攜帶基因 APOE (APOE4) e4 變異體的女性（這種變異體會增加阿爾茨海默病的風險）比男性攜帶者更容易在更年輕的時候患上這種疾病？女性的生物學和生活經歷中到底是什麼因素使她們更容易受到傷害？

更年期假說——即這一時期雌激素水平的下降使大腦容易受到未來損害——可能提供答案。如果莫斯科尼和其他研究人員是對的，那麼索菲和全世界數百萬正在經歷這一過渡期的女性可能會從生活方式干預中受益，並且可能但有爭議地，可以從激素療法 (HT) 中受益，以預防這種疾病。

雌激素減少時的思考

“這是一種飢餓模式，”亞利桑那大學大腦科學創新中心主任羅伯塔·迪亞茲·布林頓在描述更年期女性的 PET 掃描圖中雌激素下降和綠色斑塊佔據主導地位時說道。她解釋說，雌激素在大腦生物能量學中發揮著多種且廣泛的作用。作為一種在整個大腦中都有受體的訊號分子，它調節線粒體，線粒體為細胞產生能量，併為神經元連線的形成提供燃料。雌激素還啟用使突觸發揮功能的酶，並促進葡萄糖從血管進入大腦，以及從大腦進入神經元和神經膠質細胞（支援和保護神經元的細胞）。

布林頓對衰老雌性小鼠的研究表明，隨著雌激素水平下降和葡萄糖代謝減慢，大腦會透過使用酮體（由脂肪酸產生的物質，在這種情況下來自白質，包括保護神經元的髓鞘）作為補充燃料來源來適應。這種轉換——本質上是一種自我蠶食的行為——似乎也在一定程度上發生在女性身上，而那些大腦更嚴重地依賴酮體的女性可能會遭受更嚴重的白質退化和更高的痴呆症風險。

有時，大腦能量不足與 β-澱粉樣蛋白的硬沉積物或斑塊的形成同時發生。它們可能會出現在一些功能正常的大腦中，但每個阿爾茨海默病患者都有這些斑塊。人們認為它們會干擾突觸訊號傳遞。在患有這種疾病的人的大腦中，β-澱粉樣蛋白通常與 tau 蛋白同時出現，tau 蛋白是一種纏繞在細胞核內的蛋白質，顯然是透過阻止營養物質運輸來殺死細胞。此外，低雌激素會增加血腦屏障的通透性，可能會使大腦暴露於可能刺激積極免疫反應的毒素或感染，從而釋放出新的斑塊和纏結的種子蛋白。

莫斯科尼說，與 40 多歲和 50 多歲的女性大腦相比，同一年齡段的男性大腦沒有發現明顯老化，而且 β-澱粉樣蛋白斑塊也較少。一種解釋是睪酮和雌激素一樣，具有神經保護作用——而且男性更年期睪酮水平的下降幅度或速度永遠不會像女性更年期雌激素水平的下降幅度或速度那樣大。這種差異可能有助於解釋為什麼患這種疾病的男性較少。莫斯科尼解釋說，阿爾茨海默病病理學也可能在女性身上比男性身上更早發展，但女性的補償能力非常好，以至於她們通常直到疾病發展到晚期才被診斷出來。2019 年的一項研究發現，PET 掃描顯示阿爾茨海默病生物標誌物的女性在言語記憶測試中的表現優於男性。如果臨界值分數是性別特異性的，那麼這種疾病可能會在早期被發現，那時干預措施會更有效。

為了進一步識別高危女性，研究人員已開始調查阿爾茨海默病與終生雌激素暴露之間的聯絡。科學家們用“生殖期”來衡量雌激素暴露，即女性第一次月經來潮和最後一次月經來潮之間的時間跨度。凱撒醫療機構的一項針對 15,754 名會員的大規模研究發現，生殖期為 21 至 34 年的女性患痴呆症的機率比生殖期為 39 至 44 年的女性高 26%，這表明月經初潮晚或更年期早會帶來更高的風險。然而，許多因素會影響女性的終生雌激素暴露，但它們的影響尚未得到充分研究。例如，女性懷孕期間的迴圈雌激素會顯著升高，但在分娩後會下降，並且在幾年內，仍保持在低於從未懷孕女性的水平。但是，旨在將女性分娩次數與阿爾茨海默病風險聯絡起來的研究得出了相互矛盾的結果。全世界有超過 1 億女性服用避孕藥，這種藥會抑制卵巢激素，但令人震驚的是，人們對避孕藥對痴呆症風險的長期影響知之甚少。

激素療法困境

索菲從青春期開始服用避孕藥，並且從未生育過。她說，她的記憶力衰退在圍絕經期的最後一年達到了頂峰。她經常每小時經歷三次以上的潮熱——這種頻率和嚴重程度與大腦中葡萄糖代謝失調加劇、白質流失增多以及日後可能增加痴呆症風險有關。索菲的醫生給她開了一種新藥：雌激素-孕激素複合片（孕激素保護子宮）。索菲說，效果“非常神奇”：她的潮熱消失了，突然間她又記起了早餐會議。

似乎每個更年期女性都應該僅僅為了大腦健康而接受激素療法，但現實情況更加微妙。在 2000 年代初期，美國國家心肺血液研究所報告了其大規模婦女健康倡議研究及其輔助記憶研究的結果，結果表明，激素療法（通常是雌激素加孕激素）與乳腺癌、中風、心臟病和血栓的風險增加有關，並且——令人震驚地違背了所有預期——痴呆症的發生率高出兩倍。調查人員後來發現了這項研究中的缺陷。女性服用的是結合雌馬雌激素，一種半合成形式，人們認為它的神經保護作用不如當今常用的 17β-雌二醇。但更大的問題是，這些女性在開始激素療法時已經 65 歲或更老了。

女性服用第一片激素療法藥丸（或使用第一支乳膏、陰道環或貼片）的年齡是布林頓所說的“雌激素作用的健康細胞偏倚”的核心。如果神經元是健康的，它們就會對雌激素產生反應。如果神經元老化或長期缺乏雌激素，它們就會對激素變得無反應，因為訊號通路會退化，受體會變得功能失調。在這種情況下，新增雌激素甚至可能會加劇神經退行性變。因此，為了使激素療法發揮好的作用而不是造成傷害，它必須在所謂的關鍵視窗期內開始，通常是在最後一次月經來潮後的五年內，布林頓說。

幾項觀察性研究試圖在接受激素療法至少 10 年的患者中檢驗關鍵視窗期假說，它們的結果各不相同，從猶他州一項研究中阿爾茨海默病風險降低 30%（該研究中，治療在更年期發作後五年內開始）到最近一項芬蘭研究中風險增加 9% 至 17%（該研究中，開始治療的年齡似乎不影響風險）。我們應該相信哪個結果？研究人員不知道。儘管他們認為激素療法對於許多更年期開始的女性來說是安全有效的，但在痴呆症保護方面仍然缺乏共識，並且受到多種因素的制約。“需要進行更多的臨床試驗，”莫斯科尼說，“尤其是針對仍在圍絕經期就開始接受激素療法的女性。”對於圍絕經期症狀最嚴重的女性，例如索菲，她們可能無法自然地很好地適應雌激素的流失；對於她們來說，激素療法可能會預防更年期過渡期間的神經退行性損害。

“我不敢停藥，”索菲談到她的激素療法時說。她覺得這種療法把她從記憶力衰退的惡性迴圈中拯救了出來，否則她就會像她的祖母一樣，一位慈愛而意志堅強的女性，卻被阿爾茨海默病折磨得神志不清、疑神疑鬼。然而，索菲沒有接受過 APOE4 基因檢測，因此尚不清楚她是否真的會患上這種疾病——研究也沒有證實激素療法是否確實有助於預防這種疾病。即便如此，她還是敦促我這個 40 多歲的女性：“你應該在需要時儘快開始服用。” 但肯定有更好的方法來預防阿爾茨海默病吧？

脆弱視窗期

更年期不會導致阿爾茨海默病。布林頓說，它更像是一個脆弱視窗期——尤其是對於有潛在風險的女性而言。乍一看，它與阿爾茨海默病之間的聯絡並不明顯。女性更年期的平均年齡為 51 歲；阿爾茨海默病的平均診斷年齡為 70 歲到 75 歲。這中間有 20 多年的差距。但所謂的先兆期——即 β-澱粉樣蛋白斑塊等初始病理學與全面認知障礙之間——也大約為 20 年。“也許時間只是巧合，”布林頓觀察到。“但我不這麼認為。”

撇開大腦掃描不談，是否有可能在女性仍然健康的時候更早地預測她們患阿爾茨海默病的風險？在 2016 年發表的一項研究中，布林頓和她的同事將 500 名健康的絕經後女性分為三組：代謝最佳組、臨界高血壓組和臨界代謝健康組。只有一組在言語記憶測試中的得分顯著降低：代謝健康處於臨界不健康狀態的女性。

從技術上講，這些受試者的代謝指標仍在正常範圍內。然而，有跡象表明她們的健康狀況正在朝著錯誤的方向發展。首先，該組的血糖水平正在接近糖尿病前期閾值，糖尿病前期是一種困擾大約 30% 女性的疾病，本身就與認知障礙有關。飯後，激素胰島素幫助葡萄糖進入細胞供能，但在患有糖尿病前期的人體內，身體細胞開始對胰島素產生抵抗力。當腦細胞對胰島素產生抵抗力時，它們會吸收葡萄糖，但無法對其做出反應——這與更年期葡萄糖代謝減慢相結合，可能會導致神經退行性變。對於許多處於過渡期的女性來說，糖尿病前期是 2 型糖尿病的前奏，後者幾乎使阿爾茨海默病風險增加一倍。超過 80% 的阿爾茨海默病患者對胰島素有抵抗力。

一旦我們將更年期——以及雌激素耗竭——視為改變整個身體的生態，就很容易理解為什麼一系列複雜的因素可能會導致阿爾茨海默病，以及為什麼管理這些因素是預防的關鍵。雌激素對心血管系統的健康影響包括膽固醇調節：它可以提高“好”膽固醇 HDL（高密度脂蛋白）膽固醇的水平，並降低“壞”膽固醇 LDL（低密度脂蛋白）膽固醇的水平，後者會導致動脈中形成脂肪性蠟狀沉積物。APOE 基因介導膽固醇代謝並將其轉運到神經元；e4 基因變異體的攜帶者血液中的 LDL 膽固醇水平自然較高，並伴有動脈硬化。這些沉積物被炎症鬆動後，會導致“隱性中風”，使阿爾茨海默病和其他形式的痴呆症風險增加一倍以上。

睡眠也在調節代謝（包括胰島素敏感性）方面發揮著關鍵作用，而睡眠不足對女性的影響尤為嚴重，尤其是在更年期期間。在正常的夜間休息期間，神經膠質細胞會沖洗掉 β-澱粉樣蛋白和 tau 蛋白。睡眠剝奪會擾亂這一過程，導致蛋白質積聚並形成斑塊，從而導致睡眠片段化，而睡眠片段化會損害葡萄糖代謝，而葡萄糖代謝也會干擾睡眠，如此迴圈往復，形成加速神經退行性過程的危險迴圈。同樣，APOE4 狀態會增加風險：攜帶者清除或降解斑塊和纏結的能力會降低。

壓力也會使更年期的臨界點提前到來。一項為期 35 年的縱向研究發現，女性在 40 多歲和 50 多歲時經歷的持續一個月或更長時間的壓力源越多，她們在四十年後患阿爾茨海默病的可能性就越大。與壓力一起，女性比男性更可能報告抑鬱症，而抑鬱症與痴呆症風險幾乎翻倍有關。毫不奇怪，女性 APOE4 攜帶者（她們再次具有最強的阿爾茨海默病遺傳風險）比非攜帶者更容易患上臨床抑鬱症，這可能是因為大腦中參與情緒調節的區域 β-澱粉樣蛋白斑塊數量增加。

機會視窗期

在 2019 年，布林頓和她的同事發表了他們對代謝指標研究的後續研究，這次以 APOE 狀態作為一個新的變數。攜帶單複製 APOE4 基因的人（約佔美國總人口的 25%）比其他人更有可能患上阿爾茨海默病，約佔所有病例的 40%。女性患這種疾病的時間比男性攜帶者早得多，在 65 歲到 75 歲之間，這可能是因為雌激素的神經保護作用喪失。與非攜帶者相比，攜帶者的 LDL 膽固醇更高，β-澱粉樣蛋白斑塊和 tau 蛋白纏結更多，海馬體積減少，大腦連線性下降幅度更大。在更年期大腦葡萄糖代謝下降期間，e4 等位基因的女性攜帶者可能更依賴大腦的酮體作為輔助燃料。

與布林頓之前的研究一樣，代謝健康狀況不良組在某些認知測試中的得分較低。但這次分析顯示，APOE4 攜帶者是該組表現不佳的主要驅動因素。在攜帶者中，高膽固醇和其他代謝健康不良的影響加劇了 APOE4 的負面影響，導致早期認知能力下降。然而，當表現不佳組中的攜帶者接受激素療法時，她們的代謝健康狀況得到了改善，某些認知測試的得分也隨之提高。

但布林頓將 APOE4 狀態視為“警鐘，而不是死刑判決”：許多攜帶 APOE4 的女性並沒有患上這種疾病。在她的研究中，代謝健康最佳組（在認知測試中得分最高）包括阿爾茨海默病基因攜帶者。這些女性以及健康的非攜帶者是否更擅長補償更年期的“生物能量危機”？她們的健康狀況是否抵消了其他風險因素？

據 2017 年《柳葉刀》雜誌上經常被引用的一份報告稱，至少三分之一的阿爾茨海默病病例與糖尿病、肥胖、不良飲食以及其他可預防和可治療的因素有關。“最重要的資訊是，維持代謝健康就能維持認知健康，”布林頓總結道。“你無法改變你的染色體性別或年齡或你的基因變異體。但你可以改變你的代謝健康，從而改變你的風險水平。” 莫斯科尼對此表示贊同。她說，每個人，尤其是 40 多歲和 50 多歲的女性，都應該“瞭解自己的數字”，意思是 APOE 狀態、代謝概況、血液生化指標——甚至大腦掃描圖，尤其是在新的性別特異性影像生物標誌物出現時。“我希望掃描圖能夠成為所有中年女性（和男性）臨床檢查的一部分，以達到預防目的，就像我們檢查乳房和子宮一樣，”她說。口頭禪是“預防”，這個詞曾經很少與阿爾茨海默病聯絡在一起。

激素療法是否應成為方案的一部分仍然存在爭議。但布林頓說，精準醫學——利用基因檢測和資料分析——正在進入激素療法領域：醫生可能很快就會根據風險生物標誌物（如 APOE 狀態、生殖史、更年期症狀和其他因素）開出精準療法。並且新版本的激素療法正在研發中。威斯康星大學密爾沃基分校的神經科學家卡琳·弗裡克和她的合作者開發了一種“簡化版”17β-雌二醇，據認為它可以降低與標準激素療法相關的乳腺癌風險。該藥物尚未進行臨床試驗，但在小鼠的初步研究中顯示出希望。“它起到了記憶增強劑的作用，”弗裡克說。

對於無法預防的阿爾茨海默病病例，布林頓的實驗室正在開發一種名為 Allo 的療法，該療法基於別孕烷醇酮，一種天然存在的類固醇，可刺激新神經元的產生。在阿爾茨海默病小鼠模型中，Allo 逆轉了認知缺陷，恢復了學習和記憶能力。在一項有希望的 1 期臨床試驗中，輕度痴呆症患者的海馬體中再生了灰質體積，腦部炎症也有所減輕。布林頓說，由美國國家衰老研究所資助的針對 APOE4 攜帶者的 2 期臨床試驗計劃於 2020 年晚些時候開始。

2016 年，美國國立衛生研究院開始要求其資助的研究將性別視為一個生物學變數。阿爾茨海默病的緩慢病程意味著，女性要從更年期過渡的新研究中受益還需要數年時間。與此同時，預防仍然至關重要：建議包括以植物為中心的飲食，這種飲食要低糖、低反式脂肪和飽和脂肪，體育鍛煉，減輕壓力以及每晚七小時的 β- 和 tau 蛋白清除睡眠，特別是對於中年女性。“女性照顧他人；我們把自己放在最後，”布林頓說。“但我們不能一直拖延健康。”