1846年，年輕的波士頓牙醫威廉·G·莫頓證明，吸入乙醚達到適當劑量可以使人在不影響其重要生理功能的情況下對疼痛失去知覺。這項現代麻醉的首次成功公開演示徹底改變了醫學領域。
如今，全身麻醉藥物使醫生每年能夠進行超過3億例手術。越來越多的證據表明，這些藥物部分透過作用於下丘腦（大腦中控制身體睡眠-覺醒週期的部分）來誘導意識喪失。然而，這些藥物在大腦中發揮作用的確切機制仍然知之甚少。
一組研究人員最近發現了雄性和雌性小鼠對全身麻醉反應不同的原因，突顯了這些知識方面的根本差距。這項研究發表在《美國國家科學院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences USA)上，表明睪酮調節對透過吸入途徑給藥的揮發性全身麻醉劑的易感性，使得男性比女性對全身麻醉劑的效果更敏感。這一發現為越來越多的文獻提供了支援，這些文獻支援需要在生物學研究中納入兩性。
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研究作者、賓夕法尼亞大學麻醉學和重症監護副教授亞歷克斯·普羅伊克特說，發現麻醉劑反應中的性別差異是“一個意外”。研究人員當時正在研究恆定麻醉劑量下小鼠大腦活動的波動，他們觀察到雌性小鼠比雄性小鼠需要更長時間才能被麻醉，並且恢復意識的速度更快。
為了瞭解這些差異的基礎，研究人員用一系列所謂的揮發性麻醉劑（異氟烷、七氟烷、氟烷和地氟烷）處理小鼠。他們比較了雄性和雌性小鼠大腦中麻醉劑的濃度，發現含量相似。這表明差異並非源於雄性和雌性小鼠體內藥物分佈的不同。
因此，他們轉向下一個可能解釋雄性和雌性之間這種差異的較為明顯的可能性：性激素。他們對去勢雄性小鼠重複了實驗，發現它們對麻醉的抵抗力增強。向去勢雄性小鼠注射睪酮會增加它們對麻醉的敏感性，並且這些動物表現出與未去勢雄性相似的反應。它們比雌性小鼠更快地進入麻醉狀態，並且從麻醉狀態中醒來的速度更慢，這證實了睪酮調節麻醉劑的效果。
睪酮在注射後一小時內增加了麻醉敏感性，研究人員意識到這對於基因開啟所改變的反應來說太快了。因此，研究人員探究了睪酮作用於大腦的另一種方式——透過芳香化酶轉化為雌二醇——是否可能是造成這種反應的原因。抑制雄性小鼠體內的芳香化酶會降低麻醉敏感性，而注射雌二醇會增加麻醉敏感性。這表明睪酮透過芳香化酶在雄性小鼠大腦中轉化為雌二醇來介導對麻醉的敏感性。
普羅伊克特說，這些結果是一個“真正的驚喜”。他還補充說，這些結果也挑戰了一種固有的偏見，即雌性動物的激素週期會導致性別差異，而這種偏見通常驅使研究人員只對雄性進行實驗。
為了窺探麻醉動物的大腦內部以找出發生了什麼，研究人員使用腦電圖 (EEG) 測量皮層活動，腦電圖用於監測臨床環境中的麻醉深度。這種探針沒有揭示不同性別之間大腦皮層的任何差異，這表明任何差異可能存在於其他地方。透過全腦繪圖視覺化麻醉動物的活躍神經元，他們發現雌性下丘腦中促進睡眠的神經元不如雄性活躍。
為了深入研究臨床文獻，看看女性是否比男性更耐受麻醉，普羅伊克特的研究小組發現了廣泛矛盾的結果。雖然早期的工作表明沒有性別差異，但較新的研究表明，女性更可能在麻醉狀態下保持對其周圍環境的意識，並且從無意識狀態中醒來的速度比男性更快。一些研究麻醉狀態下意識的同事分享了他們在手術期間女性患者中觀察到更高程度意識的觀察結果，促使該團隊進一步探索。
普羅伊克特的研究小組重新分析了一項舊的臨床試驗的資料，該試驗中研究人員評估了 30 名暴露於異氟烷的人的行為和大腦活動。重新分析顯示，人類的結果與小鼠的結果相似：女性比男性需要更長時間才能被麻醉，並且從麻醉狀態中醒來的速度更快。與小鼠的結果一致，男性和女性的腦電圖在麻醉狀態下大腦皮層的神經元活動中沒有顯示出任何顯著的性別差異，這表明任何差異可能存在於其他地方。
作者指出，這些見解突出了在使用麻醉劑時收集更多關於女性劑量需求資料的重要性。普羅伊克特說，未被探索的性別差異可能導致女性在手術後更快醒來。“是否與（小鼠的）原因相同還很難說，”他補充道。
印度紅寶石大廳診所的麻醉師尼莎·戈瓦尼（Nisha Gowani，未參與這項研究）同意，性激素在決定對麻醉的敏感性方面很重要。但她補充說，還有其他因素。“你需要比較體重指數、年齡以及酒精和藥物的攝入量，”戈瓦尼說。她進一步指出，我們需要更多針對人類的研究，樣本量要大於 30，因為並非所有來自小鼠的研究都可以推斷到人類身上。
斯坦福大學的麻醉師和生物倫理學家艾麗莎·伯加特（Alyssa Burgart，未參與這項研究）表示，這項研究突出了認真考慮性別變數的必要性。“關於女性的許多假設僅僅基於對男性的研究，”她說。伯加特補充說，有幾個因素可能導致某些人在麻醉狀態下有更高的意識風險。
雖然伯加特沒有觀察到她的患者有任何顯著的性別差異，但戈瓦尼觀察到女性通常比男性更快地進入麻醉狀態。她們都強調，這突出了性激素只是控制麻醉反應的因素之一。
普羅伊克特對此表示贊同，並告誡醫生不要根據這項基礎生物學研究來增加女性患者的麻醉劑量。
他的團隊接下來的重點是回答關於意識和大腦的更大的問題。麻醉劑及其誘導的獨特意識狀態是這項研究的關鍵工具。“關於大腦最有趣的事情是它使我們成為人類，”他說。“我認為麻醉劑是研究這一點的絕佳工具。”