當具有開創性意義的遺傳學家芭芭拉·麥克林托克於 1902 年出生在康涅狄格州哈特福德時，她的父母最初給她取名為埃莉諾。但他們很快覺得這個名字對他們的女兒來說太嬌弱了，於是開始改叫她芭芭拉，他們認為這個名字更適合她堅強的個性。她的父母準確地預言了她的決心。
說麥克林托克是一位先驅還是輕描淡寫了。1944 年，她成為第三位當選為美國國家科學院院士的女性，也是第一位領導美國遺傳學學會的女性。此後不久，她發現玉米中的某些遺傳區域可以在染色體上跳躍，從而影響雜色玉米穗的顏色，玉米粒的顏色範圍從金黃色到深紫色。她將這些跳躍的遺傳密碼片段稱為“控制單元”，後來被稱為轉座子或可轉座元件。不幸的是，到 20 世紀 50 年代中期，麥克林托克開始感覺到科學界主流尚未準備好接受她的想法，她停止發表對該領域的研究，以避免與科學機構疏遠。但科學思想可以重新出現並融入主流，30 年後，麥克林托克因她對這些移動的遺傳密碼塊的革命性見解而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
近年來，醫學研究發現了新的證據，表明人類基因組中的移動部分可能導致危及生命的疾病，範圍從癌症到糖尿病。例如，一些血友病病例已被追溯到可轉座元件，這些元件在患者出生前，甚至可能在受孕前，插入自身並破壞了促進血液凝固的基因。與此同時，實驗也提供了越來越多的資料，表明某些可轉座元件——以及這些遊走的 DNA 片段幫助復活的基因——具有有益的作用。
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俄勒岡健康與科學大學波特蘭分校研究這些 DNA 片段的博士後研究員喬什·邁耶表示，對可轉座元件的研究是“研究的熱點”。他解釋說：“早在該領域的早期，這些東西的通用類別就是垃圾 DNA。” 現在，他說，研究人員已經開始理解，可轉座元件並非總是中性的遺傳成分：“轉座子生物學家最喜歡做的就是討論這些東西對我們來說總體上是壞事還是好事。”
自從麥克林托克取得突破以來，研究人員已經在他們尋找過的每種生物的基因組中識別出不同類別的可轉座元件，範圍從果蠅到北極熊。大約 3% 的人類基因組由 DNA 起源的轉座子組成，這與麥克林托克在玉米中研究的轉座子屬於同一類。另一種型別的可轉座元件，稱為逆轉座子，在我們基因組中更為豐富。這些包括源自病毒的可轉座元件，占人類基因組的 10% 之多1。這些元件通常可以追溯到數千年前。當病毒整合到精子或卵細胞的基因組中時，它們就會產生，並因此從一代傳到下一代。
玉米的驚人洞察力：1947 年的麥克林托克。圖片來源：Everett Collection Historical Alamy
基因組中“化石化”的古老病毒在很大程度上保持休眠狀態，並隨著時間推移而退化。然而，有跡象表明，它們可能具有重新出現並導致疾病的能力，一些科學家表示，這些疾病可能包括自身免疫性疾病和精神分裂症2。在一個例子中，2015 年的一項研究發現，在肌萎縮側索硬化症（也稱為盧伽雷氏病）患者的大腦中，一種名為人類內源性逆轉錄病毒 K 的嵌入病毒水平升高3。然而，研究人員強調，這些資料尚未建立因果聯絡。
另一種稱為長散佈核元件-1 或簡稱 LINE-1 的逆轉座子類別，占人類基因組的驚人的 17% 或更多4。當 LINE-1 逆轉座子在生殖細胞的基因組內移動並將自身插入新位置時，它們會破壞重要的基因。研究人員迄今已發現超過 120 個 LINE-1 基因插入，導致疾病範圍從肌營養不良症到囊性纖維化5。
對可轉座元件（尤其是內源性逆轉錄病毒和 LINE-1）的大部分關注都集中在這些 DNA 插入可能產生的負面影響上。但追溯到 20 世紀 80 年代的工作表明，內源性逆轉錄病毒也可能在某種程度上支援生殖功能6。2000 年，科學家發現人類基因組中一種古老病毒的殘餘物編碼一種名為合胞素的蛋白質，細胞實驗表明該蛋白質對胎盤發育很重要7。雖然尚未明確顯示，但也有跡象表明，嵌入靈長類動物祖先 DNA 中的內源性逆轉錄病毒可能有助於提高唾液中消化酶澱粉酶的產量，澱粉酶有助於分解澱粉8, 9。
為了更深入地瞭解可轉座元件對人類的影響，猶他大學鹽湖城分校的遺傳學家內爾斯·埃爾德和他的同事使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術靶向一種名為 MER41 的內源性逆轉錄病毒，據信該病毒來自大約 6000 萬年前整合到基因組中的病毒。科學家們從培養皿中培養的人類細胞中去除了 MER41 元件。在人類中，MER41 出現在參與干擾素反應的基因附近，干擾素是一種訊號分子，有助於我們的免疫系統對抗病原體。值得注意的是，與正常細胞相比，經過基因工程改造後缺乏 MER41 的細胞更容易受到牛痘病毒的感染，牛痘病毒用於為人們接種天花疫苗。去年報告的這些發現表明，MER41 在透過干擾素途徑觸發細胞啟動針對病原體的免疫反應中起著至關重要的作用10。
邁耶強調，這些見解提升了麥克林托克已經非常傑出的發現。“我希望她會感到非常欣慰和被證明是正確的，”他說。“她認識到了一種基因組活力的因素，這是以前沒有人見過的。我堅信，它只會變得越來越重要，並且越來越成為我們理解基因組如何工作的核心。”
復古設計
2005 年，內爾斯·埃爾德獲得了分子遺傳學博士學位，在西雅圖找到了一份研究員的工作，任務是研究長臂猿（一種猿類）免疫系統的進化。每天早上，當他騎腳踏車去市中心的實驗室時，他都會經過城市動物園，聽到裡面的長臂猿互相呼喚。偶爾，他會去動物園看看它們，但他當時並不知道，他在那裡看到的松鼠猴會在他未來的研究中佔據如此重要的地位。在工作中，埃爾德的靈長類動物研究重點是他負責使用測序裝置提取和分析的長臂猿 DNA。
六年前，埃爾德收到了他的第一個實驗室，在猶他大學運營。他沒想到他的團隊在那裡的第一個發現會來得如此迅速，或者會涉及到可轉座元件。埃爾德來到這所大學的目的是學習細胞如何識別和擊敗入侵病毒，例如 HIV。但他還沒有獲得執行實驗所需的裝置，儘管他已經有兩名渴望工作的員工，包括他的實驗室經理黛安·唐豪爾。由於缺乏實驗室工具，這兩名實驗室工作人員將時間花在電腦上，在資料庫中尋找 DNA 中有趣的模式。僅僅兩週後，唐豪爾走進埃爾德的辦公室，告訴他，他們在新世界猴子中發現了幾份特定基因的額外複製——特別是松鼠猴。
埃爾德最初對唐豪爾的見解不以為然。“我說，‘你為什麼不回到實驗室，不要擔心它呢？’”他回憶道。但幾天後，她帶著這個想法回到了他的辦公室。“我當時只是處於一種恐慌模式，正在開設實驗室、訂購冰櫃、試圖安裝裝置和招聘人員，”埃爾德解釋說。“黛安肯定不得不回來，說，‘拜託，醒醒。注意一下。’”
他們在松鼠猴中檢測到多個複製的基因稱為帶電多泡體蛋白 3，或 CHMP3。每隻松鼠猴似乎都有該基因的三個變體。相比之下，人類只有 CHMP3 的一個原始變體。人們認為，由於可轉座元件，該基因以多個版本存在於松鼠猴基因組中。大約在 3500 萬年前的某個時候，在松鼠猴的祖先中，LINE-1 逆轉座子被認為從細胞核內的基因組中跳出，並進入細胞的細胞質。在與細胞質中的 CHMP3 RNA 結合後，可轉座元件將 CHMP3 的程式碼帶回細胞核，並將其重新整合到基因組中。當 CHMP3 的額外版本被複制到基因組中時，它們沒有被細胞機制完美地複製，因此序列中引入了變化。初看資料，這些缺陷似乎使它們成為無功能的“假基因”。但隨著埃爾德的團隊深入研究松鼠猴為何有如此多 CHMP3 複製的謎團，一個有趣的故事浮出水面。
隱藏在眼皮底下：松鼠猴攜帶 CHMP3 基因的額外複製。圖片來源：Ariadne Van Zandbergen Alamy
假基因的發現並非完全罕見。人類基因組中有超過 500,000 個 LINE-1 逆轉座子11，這些元件也清除了細胞內其他蛋白質的程式碼並重新插入。與基因組中的內源性逆轉錄病毒元件不同，後者可以清楚地追溯到古老的病毒，LINE-1 逆轉座子的起源是模糊的。然而，這兩種型別的可轉座元件都包含一種稱為逆轉錄酶的酶的程式碼，理論上，這使得它們能夠將遺傳程式碼重新插入細胞核中的基因組。這種酶正是使 LINE-1 活動能夠將 CHMP3 複製回松鼠猴祖先基因組的原因。
埃爾德無法停止思考松鼠猴為何擁有多個 CHMP3 變體的謎團。他知道，在人類中，CHMP3 基因的功能變體產生一種蛋白質，HIV 利用該蛋白質從細胞膜上出芽，並傳播到身體的其他細胞並感染它們。十年前，一個科學家團隊使用一種工程改造的載體，促使培養皿中的人類細胞產生 CHMP3 蛋白的截短的、失活的版本，並表明這種截短的蛋白質阻止了 HIV 從細胞中出芽12。人們希望這一見解將產生一種治療 HIV 感染並因此預防 AIDS 的新方法。不幸的是，這種蛋白質還在允許其他重要的分子訊號促進從細胞膜上出芽的包囊形成方面發揮作用。因此，科學家誘導細胞產生的破損的 CHMP3 蛋白很快導致細胞死亡。
鑑於 HIV 等病毒使用依賴於正常 CHMP3 蛋白的出芽途徑，埃爾德想知道松鼠猴攜帶的額外、改變的 CHMP3 複製是否在細胞水平上賦予了某種針對病毒的保護作用。他與全球各地的研究人員協調，他們從德克薩斯州巴斯特羅普到法屬蓋亞那等遙遠的靈長類動物中心寄來了松鼠猴的血液。當埃爾德的團隊分析血液時，他們發現松鼠猴實際上產生了它們攜帶的 CHMP3 的一種改變版本。這一發現表明，在該物種中，CHMP3 複製之一是功能性假基因，使其更恰當地被稱為“逆轉基因”。在進一步的實驗中，埃爾德的研究小組使用了一種遺傳工具，誘導培養皿中的人類腎細胞產生這種逆轉基因版本的 CHMP3。然後，他們允許 HIV 進入細胞，發現病毒顯著降低了離開細胞的能力，從而阻止了病毒的蔓延。相比之下，在未經過基因工程改造以產生逆轉基因的細胞中，HIV 能夠離開細胞，這意味著它理論上可以感染更多細胞。
在實驗的另一部分中，埃爾德的研究小組證明，雖然經過調整以產生有毒的、截短的 CHMP3 版本的（十年前最初經過工程改造的那種）人類細胞會死亡，但誘導產生松鼠猴逆轉基因版本的 CHMP3 的細胞可以存活。透過與截短版本的進一步比較，埃爾德發現，這些小型靈長類動物中的逆轉基因（他稱之為 retroCHMP3）不知何故獲得了突變，導致 CHMP3 蛋白包含 20 個氨基酸變化。他認為，逆轉基因產生的蛋白質中這 20 個差異點的某種組合使其對細胞本身無毒，但仍然能夠破壞 HIV 從細胞中出芽的努力。埃爾德於 2 月在新墨西哥州舉行的病毒免疫基石研討會上介紹了這些計劃發表的發現。
弗雷德·哈欽森癌症研究中心的病毒學家邁克爾·埃默曼說，來自松鼠猴的 retroCHMP3 可能抑制 HIV 等病毒傳播的想法很有趣。“擁有一個過程的抑制劑總是有助於你理解什麼對它很重要，”埃默曼解釋說。他補充說，retroCHMP3 對細胞無毒也值得注意，因為這一發現可能會啟發一種新的抗病毒藥物：“它可能有助於你設計小分子或藥物，這些小分子或藥物可以特異性地抑制病毒使用的途徑部分，而不是宿主細胞使用的途徑部分。”
康涅狄格州紐黑文耶魯大學醫學院的免疫學家秋子·巖崎也樂觀地認為，這一發現將取得進展。“這種 HIV 限制機制如此酷的地方在於，HIV 不直接與 retroCHMP3 結合，這使得病毒更難克服 retroCHMP3 施加的阻礙，”巖崎說。“即使人類沒有 retroCHMP3 基因，通過了解 retroCHMP3 在其他靈長類動物中如何工作，人們也可以設計策略來模擬人類細胞中 retroCHMP3 的活性，以阻止 HIV 複製。”
埃爾德希望，如果這些發現成立，有一天可以提取 HIV 感染患者的細胞，並對其進行編輯以包含 retroCHMP3 的複製，然後再重新引入這些患者體內。科學家們已經在臨床試驗中使用了類似的細胞編輯方法，使細胞配備另一種名為 CCR5 的基因的變體，該變體可阻止 HIV 進入細胞。在這些實驗中，患者接受了自體細胞的輸注——這些細胞經過修飾以攜帶罕見的 CCR5 變體。但是，儘管初步結果表明該方法是安全的，但尚未有足夠的證據證明其有效性。（另一個令人擔憂的點是，攜帶罕見的、修飾版本的 CCR5 基因的人感染西尼羅病毒的風險可能比攜帶該基因正常版本的人高出 13 倍13。）埃爾德建議，透過同時編輯 retroCHMP3 和阻止 HIV 進入細胞的 CCR5 版本，這種基因編輯的組合可以提供一種更強大的方法來修飾患者細胞以治療 HIV 感染。
“你可以想象進行一種雞尾酒基因療法，以便以病毒無法適應的方式阻止 HIV，”埃爾德說。他的團隊還計劃測試 retroCHMP3 是否對其他病毒（包括埃博拉病毒）具有抗病毒活性。
迴歸復古：經過基因工程改造以產生 retroCHMP3 的人類細胞（綠色顯示）。圖片來源：Diane Downhour
關於假基因和逆轉基因如何影響健康的研究正在進行中。越來越多的證據表明，產生它們的 LINE-1 元件比以前認為的更活躍。例如，在 2015 年，加利福尼亞州索爾克研究所的科學家報告了一個以前未識別的 LINE-1 逆轉座子區域，該區域在某種程度上是超強的。研究人員確定的區域編碼一種蛋白質，該蛋白質最終幫助逆轉座子拾取細胞質中的 DNA 片段，以將其重新插入基因組14。同一區域還增強了 LINE-1 元件在基因組中跳躍的能力，從而產生變異，這增加了這樣一種觀點的分量，即可轉座元件可能在人類進化和在不同人群之間創造多樣性方面發揮著被低估的作用。
美國國家癌症研究所弗雷德里克分所和波士頓塔夫茨大學的逆轉錄病毒研究員約翰·科芬表示，可轉座元件的活躍功能比許多人意識到的更重要。“它們能夠——並且已經——以重要的方式為我們的生物學做出貢獻，”他說。“我認為它們在塑造我們進化歷史中的作用被許多進化生物學家低估了。”
移動中
松鼠猴並非唯一可能因可轉座元件引起的基因組變化而獲得針對病毒入侵者保護的動物。2014 年，日本科學家報告了一塊嵌入十三條紋地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）基因組中的博爾納病毒。該團隊從細胞實驗中獲得的結果表明，這塊轉座片段編碼一種蛋白質，該蛋白質可能會干擾試圖入侵這些動物的外部博爾納病毒的致病性15。人類基因組中也嵌入了博爾納病毒片段。但我們沒有地松鼠擁有的相同抗病毒版本——因此我們可能對入侵的博爾納病毒的保護較少。
其他對內源性病毒的研究可能對人類健康有更明確的意義，因此科學家們正在研究這些可轉座元件在各種其他動物（包括家貓）中的活性。去年 10 月，另一組日本研究人員發現，嵌入家貓基因組中的病毒具有一定的複製能力。這種複製取決於貓科動物細胞透過一種稱為甲基化的沉默過程抑制基因組中內源性病毒的能力16。但也許最引人注目的複製性內源性逆轉錄病毒的例子是在考拉身上。20 世紀 90 年代，澳大利亞昆士蘭州夢幻世界主題公園的獸醫注意到，考拉患淋巴瘤和其他癌症的比率驚人地高。罪魁禍首原來是一種在動物基因組中跳躍並造成嚴重破壞的逆轉錄病毒。值得注意的是，該國南部的考拉沒有表現出逆轉錄病毒的跡象，這表明該病毒只是最近才開始整合到這些動物的 DNA 中17。
當我們接受來自其他物種（例如豬）的組織移植時，可轉座元件對人類健康的風險是一個令人擔憂的問題，豬具有豬內源性逆轉錄病毒。這些嵌入的病毒（不幸的縮寫是 PERV）可以複製並感染人類細胞。
例如，來自豬的移植通常包括肌腱等組織，這些組織用於 ACL 損傷修復。但是這些組織被剝離了豬細胞——以及因此剝離了 PERV——因此只剩下組織支架。然而，學術機構和公司正在積極設計在人類中使用豬組織的新方法。今年早些時候，培根、熱狗和香腸製造商史密斯菲爾德食品公司宣佈，它已啟動一個新的生物科學部門，以幫助未來向醫療公司供應豬零件。與此同時，哈佛醫學院遺傳學家兼企業家喬治·丘奇成立了一家名為 eGenesis Bio 的公司，以開發用於組織移植的人源化豬。3 月，該公司宣佈已籌集 3800 萬美元的風險投資。丘奇在兩年前發表的一篇論文中表明，他的團隊已從豬胚胎中編輯掉了 62 個 PERV 的關鍵片段，從而破壞了 PERV 的複製過程，並將其感染人類細胞的能力降低了 1000 倍18。
雖然丘奇和其他科學家試圖破壞動物基因組中的內源性逆轉錄病毒，但研究人員也嘗試復活它們：十年前，一群法國遺傳學家透過糾正數千年來使其在基因組中沉默的突變，重新創造了一種人類內源性逆轉錄病毒，引發了一些爭議。科學家們稱之為“鳳凰”病毒，但它在實驗室中僅顯示出微弱的感染人類細胞的能力19。毫不奇怪，人們對復活我們基因組中嵌入的病毒的想法表示反對——無論由此產生的病毒創造物多麼虛弱。
但新興的資料表明，埋藏在人類基因組中的逆轉錄病毒可能並不像我們想象的那麼休眠。加拿大溫尼伯大學的病毒學家蕾妮·杜維爾表示，這些內源性逆轉錄病毒從基因組中“覺醒的能力比以前認為的更為普遍”。她認為這種現象是細胞內的規律，而不是例外：“這些逆轉錄元件是從基因組中產生的，作為細胞正常功能的一部分，程度各不相同。”
近距離觀察：內爾斯·埃爾德和黛安·唐豪爾在實驗室中搜索遺傳資料。圖片來源：Julie Kiefer 猶他大學健康
有趣的是，參與控制癌症的細胞機制也可能與可轉座元件有關。在人類基因組中，重要的腫瘤抑制蛋白 p53 的三分之一結合位點位於我們 DNA 中的內源性逆轉錄病毒內20。去年，由德克薩斯大學西南醫學中心達拉斯分校的約翰·艾布拉姆斯領導的一個研究小組提供了初步證據，表明 p53 可能透過控制嵌入的逆轉錄元件來發揮作用21。
艾布拉姆斯回憶說：“當我第一次公開談論這個故事時，我的一些癌症界同事說，‘嘿，這很可愛，但它不可能是真的。它不可能成真的原因是，我們早就知道了。’” 他解釋說，以前沒有看到它的原因是，許多遺傳分析都丟棄了重複序列——重複序列通常由逆轉錄元件組成。因此，他的團隊不得不“翻垃圾箱”，在遺傳資料庫中尋找這些感興趣的序列，以證明與 p53 的聯絡。艾布拉姆斯懷疑，當 p53 未能控制住逆轉座子時，腫瘤可能會以某種方式出現：“下一個問題就變成了，‘你是如何患上癌症的？’” 艾布拉姆斯說，這是一個他稱之為“轉座子病”的例子。
並非所有科學家都確信 p53 與癌症中的逆轉錄元件之間存在因果聯絡。“我的問題是，如果 p53 在抑制癌症中的逆轉座子活性方面如此重要，為什麼我們沒有發現證據表明失調的逆轉座子更頻繁地將自身的複製插入腫瘤基因組？” 加州大學聖克魯茲分校的基因組學專家戴維·豪斯勒問道。“大多數腫瘤都有 p53 突變，但只有極小比例的腫瘤顯示出新逆轉座子複製插入速率顯著失調的證據。”
儘管如此，還有其他人有興趣探索古老病毒是否會在癌症中重新覺醒，或者在這種疾病中發揮其他作用。五年前，德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的科學家報告說，人類內源性逆轉錄病毒 K 型 (HERV-K) 產生的一種病毒蛋白經常在乳腺癌細胞表面發現。在一項小鼠實驗中，他們表明，用針對該蛋白的抗體治療的癌症僅生長到未接受這種療法的腫瘤的三分之一大小22。
但一些癌症科學家正在考慮利用內源性逆轉錄病毒來對抗癌症。紐約市洛克菲勒大學的保羅·比尼亞什透過研究人類內源性逆轉錄病毒 T 型 (HERV-T) 獲得了對這種方法的深入瞭解——HERV-T 是一種古老病毒，在我們的靈長類動物祖先中傳播了 2500 萬年，直到大約 1100 萬年前滅絕，並在某個時候化石化在我們的 DNA 譜系中。今年 4 月，他的研究小組發現，一種特定的 HERV-T 編碼一種蛋白質，該蛋白質阻斷了一種名為單羧酸轉運蛋白 1 的蛋白質，該蛋白質在某些型別的癌細胞表面大量存在23。據認為，單羧酸轉運蛋白 1 在促進腫瘤生長方面發揮作用。比尼亞什推測，阻斷它可以幫助阻止惡性腫瘤的擴張。他和他的同事現在正試圖構建一種“溶瘤病毒”，該病毒利用 HERV-T 的元素來治療癌症。
新病毒可能仍在試圖悄悄潛入我們的基因組的想法令人恐懼，即使它們似乎並沒有非常有效地實現這一點。最近整合到我們基因組中並以代代相傳的方式傳播的病毒之一是人類內源性逆轉錄病毒 K113 型 (HERV-K133)，它位於 19 號染色體上。它僅在全世界約三分之一的人口中發現，其中大多數人具有非洲、亞洲或波利尼西亞血統。研究人員表示，它可能在最近 20 萬年前整合到基因組中6。
儘管專家們仍然懷疑病毒是否會在短期內再次整合到人類基因組中，但其他轉座因子，如LINE-1s，仍在我們的DNA中移動。與此同時，芭芭拉·麥克林托克半個多世紀前播下的種子領域正在快速發展。約翰·艾布拉姆斯正在研究逆轉錄轉座子，他說我們才剛剛開始理解基因組的動態性。他指出，人們只是在最近才開始意識到生活在我們腸道中的細菌“微生物群”如何影響我們的健康。“我們實際上是一個生態系統，”艾布拉姆斯在談到腸道時說，“基因組也是如此。”他解釋說，這裡有宿主DNA——屬於我們——以及它包含的逆轉錄轉座子，“兩者之間存在著某種富有成效的張力。”
本文經許可轉載，最初於 首次發表 於2017年7月11日。