如果向邁克爾·威格勒詢問自閉症的遺傳基礎，他會告訴你，在有多個患病成員的家庭中追蹤致病突變的 стандартные 遺傳方法並不奏效。儘管大多數科學家都認為環境因素在疾病發生中起作用，但自閉症具有很強的遺傳成分：在同卵雙胞胎中，如果一個患有自閉症，另一個患病的機率高達 70%，這一風險因素幾乎是異卵雙胞胎和普通兄弟姐妹的 10 倍。然而，多年來，人們花費了大量時間和金錢，但尋找與該疾病相關的基因卻一直沒有成功。
在長島冷泉港實驗室的遺傳學家威格勒看來，解開自閉症遺傳之謎的關鍵在於自發突變——親本生殖系中的改變，這種改變在後代中是新的。去年，他證明了自發事件導致了一些自閉症病例，並由此形成了關於該疾病遺傳學的有爭議的理論。該理論表明，除其他外，女性患自閉症的頻率是男性的四分之一，她們可能攜帶該疾病的遺傳特徵，然後將其傳遞給子女。
在威格勒看來，傳統的遺傳學研究之所以失敗，是因為它們將擁有不止一個自閉症孩子的家庭聚集在一起，尋找遺傳密碼中一個鹼基的差異。這些差異被認為會影響神經連線，可以是鹼基的新增、缺失或替換，被稱為單核苷酸多型性 (SNP)。在自閉症研究中，發現受影響人群共有的 SNP 將使科學家能夠確定誰患上該疾病或將其遺傳給後代的風險較高。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您將有助於確保未來能夠繼續講述關於塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事。
問題在於，研究小組很少在相同基因上找到相同的位置：他們已經牽涉到基因組中 23 對染色體中的 20 對上的區域或位點。“我們覺得我們在 SNP 方面走到了死衚衕，”15 歲自閉症男孩的母親、倡導組織 Cure Autism Now 的創始人波西亞·艾弗森說。
“人們真的為此絞盡腦汁，”60 歲的威格勒解釋說。研究 SNP 的人“試圖透過說‘這些是由行星排列引起的複雜疾病’來解決[這個問題]——即會有四到五個位點，如果你得到這四到五個位點的錯誤等位基因配置，你就會患上這種疾病。”
威格勒對這種辯解並不滿意，作為一名遺傳學家，他已經經歷了三十年的成功。1981 年，他分離出了 RAS 基因超家族，這是有史以來首次鑑定出的一組癌症基因。在 20 世紀 90 年代，他構思出一種對基因組片段進行取樣的方法，從而可以快速、廉價地比較 DNA。然後，他採用了這種基因晶片技術，現在稱為代表性寡核苷酸微陣列分析，以掃描可能導致癌症的 DNA 破壞。
在首次涉足自閉症研究時，威格勒主要與他在冷泉港的同事喬納森·塞巴特合作，著手確定稱為複製數變異的自發突變在該疾病中可能起什麼作用（如果有的話）。這些突變影響一個人擁有的基因複製數。在科學家對人類基因組進行測序之前，研究人員認為，個體總是擁有兩個等位基因或基因複製——一個從父母雙方遺傳而來。2004 年，冷泉港團隊表明，即使在健康個體中，基因複製也可能透過大規模的遺傳物質重排從基因組中丟失（或新增到基因組中）。（多年來，已知這種重排導致了許多疾病的特定表現，包括亨廷頓病。）透過關注只有一個自閉症成員的家庭，該團隊在去年三月表明，高達 10% 的非遺傳性自閉症病例可能是由自發複製數變異引起的。威格勒和塞巴特發現，結構事件主要是缺失，導致個體僅擁有特定基因的一個複製，並在某些情況下導致該基因功能的破壞（這種情況稱為單倍體功能不全）。
作為一項大膽的後續行動，威格勒在 7 月下旬發表了一篇論文，揭示了一個關於自閉症的統一遺傳理論，他透過檢查來自多個自閉症患者家庭的資料，並將遺傳事件和自發事件都考慮在內，拼湊出了這個理論。透過關注前兩個孩子都受到影響的家庭，他發現第三個出生的男孩患該疾病的風險為 50%，而第三個出生的女孩的風險則接近 20%。
基於該資料點，威格勒提出了一個簡單的雙層假設：絕大多數家庭屬於低風險類別，其中受影響的兒童具有自發突變，無論是複製數變異還是點突變。另一方面，高風險家庭——根據威格勒的資料，佔所有自閉症病例的 25%——當一個未受影響的個體（很可能是女性）攜帶散發性突變並將其作為顯性等位基因傳遞下去時，就會表現出該疾病。如果後代恰好是男性，威格勒估計他患自閉症的機率約為 50%。
哈佛醫學院麥克萊恩醫院心理學研究實驗室主任黛博拉·列維稱威格勒的理論是“一個完全不同的框架”，用於看待這種疾病。“她說，“你不是擁有多個作用較小的基因，而是擁有一個導致該疾病的單基因”，儘管許多不同的基因——根據威格勒的估計，多達 100 個——可以發揮這種作用。
威格勒解釋說，一些零星改變或缺失的基因具有高外顯率（帶來高風險），尤其是對男性而言。這些特別有害的突變通常會在兩到三代內消失，但自閉症很可能會作為一種表型持續存在，因為攜帶者（主要是女性）具有保護她們的修飾基因。然而，這些基因不太可能保護男性後代。“自閉症的發病率確實很高，如果說大多數自閉症都是自發突變造成的，那將是一件引人注目的事情，”威格勒解釋說。“這說明我們生活在進化之中。”
儘管一些自閉症研究人員認為威格勒的自發突變模型是看待該疾病遺傳學的一種更簡單的方式，但另一些人認為它並不完整。倫敦大學學院的行為科學家大衛·斯庫斯表示，批評者指出，該模型沒有解釋對以下家庭的觀察結果：家庭中有一個自閉症兒童，其二級或三級親屬也受到影響，或者一級親屬表現出該疾病的輕微症狀。而且，該模型未能解釋為什麼女孩患自閉症的頻率不如男孩。
威格勒認為，更多的統計資料可能有助於證明他的理論（他認為這是一種誇耀）。例如，如果遺傳修飾基因具有性別特異性，則可以解釋男女差異，他說，如果研究人員觀察正常母親生出自閉症女兒的病例，這種效應可能會變得明顯。“這不是那種你可以自我安慰並說謎團已經解開的理論，”他說。“這是一種讓你起床並做些事情的理論。”
在一個星期五的下午，在辦公室裡，威格勒興奮地聊著他剛從 Netflix 收到的電影。“我有沒有告訴過你我第一次的智力覺醒？”他問道。他指的是電影《亞歷山大大帝》，羅伯特·羅森 1956 年講述馬其頓征服者的故事，他九歲時祖父帶他去看過這部電影。影片中，亞歷山大（理查德·伯頓飾）遇到了戈爾迪之結，這是一團樹皮繩索，神話預言，誰能解開它，誰就能獲得征服整個亞洲的遺產。亞歷山大沒有與這個難以解決的難題作鬥爭，而是拔出劍將其斬斷。
在講述這個故事時，威格勒打趣道：“有時你遇到了問題，人們看不到解決方案——因為他們沒有直接看待問題。” 但只有更多的資料才能證明他對自閉症的看法是否真的直截了當。