神經科學家長期以來一直渴望理解思維的無形屬性。我們最珍視的大腦品質，例如思考、寫詩、墜入愛河甚至設想更高的精神境界的能力，都是在大腦中產生的。但是，物理大腦那團柔軟、粉灰色、皺巴巴的物質如何產生這些無形的體驗仍然是一個謎。
一些神經科學家認為，解開這個謎團的關鍵在於繪製出更好的大腦回路圖。大約40年前，科學家們完成了一項里程碑式的成就，他們繪製出了秀麗隱杆線蟲的302個神經元的所有連線圖。他們用手在電子顯微鏡影像的列印紙上追蹤這些連線，這是一項細緻而艱鉅的任務，耗時數年才完成。該專案標誌著有史以來第一個完整的連線體——動物神經系統中神經元連線的綜合圖譜。
今天，得益於計算和影像分析演算法的進步，繪製秀麗隱杆線蟲的連線體所需的時間不到一個月。這些技術的進步意味著科學家可以將目光投向更大的動物。他們正在逼近果蠅幼蟲的連線體，其擁有超過9,000個細胞，以及成年果蠅的連線體，其擁有10萬個神經元。
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接下來，他們希望繪製發育中的魚類的大腦圖譜，或許在未來十年內，繪製小鼠的大腦圖譜，小鼠大約有7000萬個神經元——這個專案比迄今為止完成的任何專案都雄心勃勃近一千倍。他們已經開始繪製人類大腦的小塊區域的圖譜，這在最初繪製蠕蟲連線體時是難以想象的探索。
儘管一些神經科學家認為，僅靠圖譜無法告訴我們太多關於大腦功能的資訊，但最近的幾項研究表明並非如此——至少對於較小的動物而言是這樣。例如，在2021年10月發表的一項研究中，研究人員檢查了果蠅大腦中幫助果蠅在飛行過程中導航的區域。透過繪製該區域的連線體，科學家們識別出了新型神經元，並展示了它們的連線如何使果蠅能夠執行所需的計算。另一項於2021年9月發表的研究將蠕蟲連線體資料與視覺化神經活動的技巧相結合，以展示特定神經元如何促進蠕蟲交配行為的特定方面。
哈佛大學神經科學家傑夫·利希特曼處於連線體研究的最前沿。他的實驗室正在努力繪製包括蠕蟲、果蠅、魚類、小鼠和人類在內的不同動物的神經迴路，並且他開發了幾種現在被該領域其他研究人員使用的方法。例如，他是Brainbow的共同開發者——這是一種基因技術，可以標記數百種不同色調的單個神經元，從而產生壯觀的大腦影像。最近，他開發了使用高解析度電子顯微鏡分析大腦微小切片的工具。2021年，利希特曼做出了另一項重大貢獻，他和谷歌及哈佛大學的同事釋出了一份報告（仍有待同行評議），內容是人類大腦針頭大小區域的完整佈線圖。
利希特曼與人合著了一篇關於從《神經科學年度評論》中大量連線體資料中提取有用資訊的挑戰的概述，他與Knowable談論了該領域如何可能導致對大腦功能的更深入理解。為了清晰起見，這次對話經過了壓縮和編輯。
為什麼我們需要神經圖譜來理解大腦？
對於我們為什麼需要它們，有很多不同的答案。大腦與所有其他器官的不同之處在於，它的功能是透過細胞在遠距離相互通訊來介導的。神經元具有這種獨特的特性：它們可以將自身的一部分，即軸突，傳送到很遠的距離。在哺乳動物中，這些距離可能超過一釐米或更長。對於長頸鹿而言，一些神經元可能長達數米。如果您無法追蹤細胞的軸突發送到哪裡以及與誰對話，您就無法理解該細胞的功能。因此，繪製這些連線圖是根本性的。這是研究身體中任何其他器官系統都不相關的要求。
這張單個人類神經元的特寫鏡頭突出了腦細胞之間相互連線的程度。假彩色顯示了細胞從其他神經元接收訊號的突觸的位置和豐度，其中興奮性輸入標記為黃色，抑制性輸入標記為藍色。 來源：H01/利希特曼實驗室/谷歌連線體學
連線體學與傳統神經科學有何不同？
連線體學是一種繪圖工具，非常適合揭示關於大腦的事物，您需要了解這些事物才能產生新的假設。通常情況下，推動科學進步的不是有人提出了一個偉大的假設，然後對其進行檢驗。而是資料揭示了一些與當時的假設格局不符的東西，並迫使人們以新的方式思考。資料為您提供了一些您的想象力不夠大到無法想到的東西。
您認為我們需要關於大腦的新假設嗎？
我認為我們大多數關於大腦的想法都是錯誤的。它們是錯誤的，因為我們沒有資料，而像繪圖這樣的技術提供了資料，這些資料將使我們對大腦的真實面貌有更準確的認識。大多數人類思想都比它試圖解釋的生物過程更幼稚。我認為神經科學中的一個真理是，從人腦中產生的思想不如產生它們的機器複雜。
如果這是真的，那麼我們的思想如何才能理解大腦的複雜功能呢？
這不是很諷刺嗎？這個非常複雜的機器產生的思想遠不如它本身複雜。但是人類在描述其他複雜現象（如光的行為）方面做得非常出色。事實上，它是人類有史以來提出的最成功的理論之一，但除非現實迫使，否則任何有思想的人都不會想到它。光子可以充當無限小的粒子或擴散波的想法簡直太瘋狂了。然而，理解人腦要複雜得多。
當我們思考時，我們的大腦同時進行著數千甚至數百萬件事。這對大腦來說不是問題。但是對於我們的有意識的思考過程來說，它通常一次只關注一件事，這是一個問題。
我認為研究連線體學的神經科學家感覺很像探險家，因為他們正在進入一個感覺陌生的領域。我們能做的最好的事情就是像早期的博物學家一樣，他們首先對以前從未見過的動植物物種進行分類。在短期內，我認為我們無法解釋或控制它——聲稱我們對大腦的理解足以做到這一點是過於狂妄自大的。但我認為我們將能夠描述它。也許從這些描述中，我們可以對正在發生的事情有所瞭解。
秀麗隱杆線蟲是第一個繪製出相對較小的連線體的生物。這種透明的蠕蟲只有302個神經元，估計有7,000個連線。來源：OPENWORM.ORG (CC BY 3.0)
您參與了兩項非常大規模的工作：繪製小鼠和人類大腦圖譜。您能告訴我們更多關於挑戰的資訊嗎？
嗯，連線體學是一條流水線。您從一隻動物開始，在另一端，經過大約10或20個步驟，您就得到了一張佈線圖。首先，您必須儲存組織，然後您必須對其進行染色、嵌入樹脂中、切割切片並拍攝影像。然後您必須將這些影像拼接在一起並對齊它們。然後您必須校對您使用人工智慧所做的工作。只有在您完成所有這些工作之後，您才能開始研究您做所有這些工作的原因，即繪製連線圖。但是，這些步驟中的每一步，我跳過了一些步驟，都可能因多種原因而失敗。如果您有20個步驟，每個步驟都有90%的成功機會，那麼您只有八分之一的機會成功。因此，從數學角度來看，很難走到最後。
批評家認為，僅憑連線體無法揭示大腦的工作原理，有些人指出，科學家們已經擁有蠕蟲連線體四十年了，但仍然不完全瞭解即使是那個簡單的神經系統是如何工作的。您對此有何看法？
這真的是對這項工作的不公平描述。我認為大多數研究蠕蟲的人都非常關注該資料集。我和一組蠕蟲專家最近在八個不同的發育階段發表了另一篇關於蠕蟲連線體的論文。這是具有變革意義的。那裡有比您可能總結在一篇論文作為結論中的更多資訊，但是透過比較不同年齡段的連線體，出現了很多新想法。
非常年幼的幼蟲階段的蠕蟲的佈線圖中有很多反饋。也就是說，如果您願意，這種動物在行動之前會“思考”很多。這類似於孩子們在老師問“5乘以12等於多少？”時所做的事情。如果他們沒有記住乘法表，他們將不得不在腦海中轉動它。最後，如果他們覺得自己對答案有信心，他們就會向三角肌傳送訊號，舉起手臂，並移動肱二頭肌和肱三頭肌，使手臂來回擺動以引起老師的注意。幼蟲有點像這樣。您會看到很多檢查：“我有答案嗎？”和“我知道我應該做什麼嗎？”但是隨著動物年齡的增長，反饋變得越來越不明顯。它變得更加前饋：“我知道我必須做什麼，我就去做。”
您認為研究較小的動物可以帶來對人腦的見解嗎？
我認為大多數人研究這些較小的動物都希望從中吸取的教訓將適用於人腦的工作方式。但我認為我們與所有其他動物都不同。人類的發育過程非常漫長，但到我們長大成人時，我們已經掌握了透過經驗產生的知識。
我什至不確定我們最親近的親戚——非人類靈長類動物——是否真的是我們很好的模型，因為即使它們也沒有像我們那樣依賴經驗學習。我的這種觀點是基於我們最親近的靈長類動物的行為模式在數千年裡相對沒有變化，而我做的事情我的祖父母做不到，而我自己的孩子做的事情我做不到。
我認為，我們有望遲早解開經驗如何物理性地融入人腦佈線圖的奧秘。
您認為連線體學在臨床上會相關嗎？
我認為有些疾病可能是連線的病理。這些“連線病”可能是突觸水平的錯誤佈線。大腦沒有產生正確數量的突觸，或者神經元連線到興奮性細胞，而它們應該連線到抑制性細胞。我認為，大多數精神和發育性腦功能障礙仍然是神秘的，因為用傳統技術無法看到大腦的錯誤之處。因此，一種可能性是，當我們有更好的方法來觀察連線的精細結構時，也許我們會看到哪裡出了問題。
本文最初發表於Knowable Magazine，這是Annual Reviews的一項獨立新聞事業。註冊新聞通訊。