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諾貝爾獎觀察者的猜測季再次來臨。週一上午，醫學和生物學三個研究領域的聲望卓著的拉斯克獎得主被公佈，而所謂的“美國諾貝爾獎”通常預示著其歐洲同行的到來。根據拉斯克基金會的資料，86位拉斯克獎得主後來獲得了諾貝爾獎，其中包括近三十年來的47位。
今年，森和俊 和 彼得·沃爾特 將因發現身體如何修復內質網細胞部分中形狀不規則的蛋白質（否則會造成損害或疾病）而獲得拉斯克獎。另一項拉斯克獎將頒給法國格勒諾布林約瑟夫傅立葉大學的阿里姆·路易斯·貝納比德，以及 馬龍·德龍，他們是深部腦刺激技術的研究人員，這是一種減輕帕金森病某些症狀的手術技術。瑪麗-克萊爾·金 也將因其在醫學科學和人權方面的貢獻而獲得拉斯克獎。她發現了BRCA1基因的基因位置和意義，該基因增加了遺傳性乳腺癌的風險。她還開發了使用DNA幫助失蹤人員與其家人團聚的技術。
今年的獲獎者之一沃爾特與大眾科學談論了他的發現的重要性以及他對基礎研究的熱愛。
[以下是採訪的編輯稿。]
大約三分之一的蛋白質在內質網中被修飾、摺疊和組裝。如果那裡出現問題，會有什麼後果？
內質網是蛋白質在分泌出細胞或嵌入質膜的途中所經過的中轉站。
未摺疊的蛋白質會對細胞造成壓力，並且您可能會創造出將較少組裝的蛋白質放入質膜中的情況。這不僅會損害膜的完整性，而且還會放入可能不再正常運作的機器。您現在擁有的細胞可能會不適當地發出訊號，並變成可能對生物體構成危險的流氓細胞。細胞並沒有這樣做，而是試圖建立平衡，然後在容量和需求之間建立平衡。如果無法實現這種平衡，細胞就會屈服於細胞凋亡——細胞死亡。例如，視網膜色素變性是一種遺傳性蛋白質錯誤摺疊疾病。蛋白質無法正確摺疊；整個細胞因擁有錯誤摺疊的蛋白質而感到沮喪，因此細胞會殺死自身。
是什麼阻止了未摺疊的蛋白質壓倒系統？
細胞中有各種稱為分子伴侶的機制，它們保護蛋白質免受過早相互作用，並與未摺疊的蛋白質結合，使其保持可溶狀態，直到它們能夠正確成熟。我們站在巨人的肩膀上——幫助確定分子伴侶作用的工作幾年前獲得了拉斯克獎，而那些研究人員也站在其他人的肩膀上。
當您在1993年首次開始研究這個領域時，您希望發現什麼？?
我們想找到允許細胞的一個組成部分與另一個組成部分對話的分子機制。當時對正在發生的事情幾乎一無所知。我們使用了酵母——一種在遺傳上易於接近的系統——並提出了一個問題，即細胞的一部分如何知道另一部分中正在發生什麼。這引導我們進入了發現模式。這是一個非常非常簡單的問題——在開始時我們有簡單的答案。然而，我們越深入，它就變得越複雜，也變得越美麗。單細胞生物的發現直接應用於人類生理學，我們從酵母中學到的一切幾乎都適用於人類。
您在這些細胞中發現了什麼？
我們發現了細胞具有正確摺疊蛋白質的能力的機制，以及發生這種情況的途徑。我們繪製了該途徑的組成部分，一切都比我們預期的更令人興奮。這基本上純粹是出於好奇心。我們沒有先入為主的觀念，認為它最終會變得如此令人興奮。
您是如何繪製出正在發生的事情的？?
我們改造了酵母細胞，並將一種酶放入細胞中，該酶會產生顏色反應。因此，通常當蛋白質在細胞中摺疊時，它們會變成藍色，但突變細胞不允許該訊號到達，並且它們不會改變顏色。這使我們能夠繪製途徑並理解它。
在這個領域中，還有哪些問題需要解答？?
在每個層面都有許多許多問題。在機制層面，我們試圖將該機制理解為酶和小分子機器，試圖瞭解如何最好地操縱它們並稍微向一個方向或另一個方向推動它們。在另一個層面，我們在訊號層面有多個分支，我們需要了解它們如何相互作用。在臨床層面，我們需要了解我們可以在哪裡干預或介入訊號通路，以使患者受益。
您現在的研究重點是什麼？
我們正在試圖弄清楚細胞做出決定並決定是否需要殺死自身的分子途徑。我們還在繪製該決策途徑上的一些組成部分，並試圖弄清楚如何以某種方式影響它們，並將它們放入疾病模型中，以便我們可以看到如何產生益處。我們正在研究如何篩選和分離影響該途徑的小分子，並在動物模型中針對多種不同疾病對其進行測試。
拉斯克獎對這項研究有何意義？?
我認為這對我們來說非常令人興奮。我特別自豪的是，我們從基礎研究興趣開始，現在它已發展為臨床相關性。我們之所以能走到今天，僅僅是因為純粹的好奇心以及我們為這項基礎研究獲得的慷慨資助。在開始時，尚不清楚好處在哪裡，並且我們在開始時沒有提出任何轉化應用。它們只是在我們瞭解了正在發生的事情之後才發展起來。在臨床研究中強調基礎好奇心對於推動我們的知識向前發展非常重要。這個獎項將以巨大的方式幫助實現這一目標——隨之而來的宣傳以及對人類健康的關注。
目前基礎生物學和基礎研究研究人員面臨的最大挑戰是什麼？
我認為，目前的科研經費環境是，您必須在一開始就證明轉化應用的合理性。好奇心不足以證明某些事情現在值得追求，並且我認為在某種程度上，這並不總是最有效的前進方式。
在當前環境下，您對對基礎研究感興趣的學生說些什麼？
我的建議是要有耐心，並且鐘擺會擺回來。您需要向公眾宣傳您的工作的重要性，並真正證明您正在做的事情的價值。我認為科學教育非常重要，公眾需要了解這些發現是必不可少的。
您是否認為您的最初突破在可預見的未來會產生治療應用？
我當然希望如此。我們與生物技術公司進行了非常積極的合作，以開發將影響這些途徑的元件。他們正在對癌症和其他疾病進行所有測試。我希望其中一種能發展成一種有形的藥物。例如，對於癌症來說，這是一種非常不同的方法，因為我們在這裡關注的是每個細胞的途徑。
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