失去關鍵 DNA 讓我們成為現代人類

當我們參觀動物園，凝視我們最親近的近親——大型猿類時，總有兩件事可靠地吸引著我們。第一：它們看起來非常像人類。黑猩猩、倭黑猩猩、猩猩和大猩猩富有表現力的面孔和抓握的手與我們自己的驚人地相似。

第二：這些生物顯然不是我們。我們直立行走、容量大而聰明的大腦以及一系列其他特徵將我們清晰地區分開來。進化中哪些關鍵的決定性事件使我們成為獨一無二的人類？它們為什麼會發生——又是如何發生的？人類學家和進化生物學家為此類問題努力了幾十年，並且越來越多地轉向現代基因技術以幫助解開這個謎團。我們發現，一些最重要的人類特徵——使我們與最近親區分開來的特徵——可能並非來自我們基因的增加，正如人們可能預期的那樣。相反，它們來自丟失：關鍵 DNA 片段的消失。

包括我的實驗室在內的幾個研究實驗室，已經追蹤到一些丟失的 DNA 跨越時間，將人類基因組與其他哺乳動物甚至古代人類（尼安德特人和我們不太知名的表親丹尼索瓦人）的基因組進行比較。我們瞭解到，自從我們的譜系與黑猩猩分離以來，大約八百萬年的時間裡，我們祖先的基因組被剝奪了在發育過程中啟用關鍵基因的 DNA“開關”。尼安德特人也和我們一樣失去了這些開關，這清楚地表明這種消失行為發生在我們的進化道路的早期。

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事實上，這些 DNA 序列的丟失似乎與人類特有的特徵有關：大腦大、直立行走以及我們獨特的交配習慣。（該專案的最後一部分讓我在實驗過程中瞭解了大量關於靈長類動物陰莖結構的令人驚訝的知識。）

失敗者

我最初對人類進化的濃厚興趣是在我攻讀博士學位期間，師從肯特州立大學著名的的人類學家 C. 歐文·洛夫喬伊，在那裡我研究了已滅絕的人類近親中男性和女性骨骼的差異。我想繼續這項工作，以瞭解在人類沿著我們不尋常的進化道路前進的過程中，我們的基因和發育過程中發生了什麼變化。我很幸運地獲得了斯坦福大學大衛·金斯利的博士後職位，他正在深入研究我著迷的那類問題。

在其他工作中，金斯利的實驗室已經確定了棘魚進化中涉及的 DNA 變化——包括淡水棘魚中一段 DNA 的缺失，結果證明，這導致這些物種失去了棘狀的腹鰭。丟失的 DNA 片段包含一個“開關”，該開關是及時且在正確的位置啟用參與腹鰭棘發育的基因所必需的。

如果這種過程發生在棘魚身上，為什麼不會發生在人類身上呢？似乎有理由認為，在發育過程中基因開啟時間和地點的細微變化可能是我們基因組進化以產生我們獨特解剖結構的一種方式。

受棘魚例子的啟發，我們開始研究是否可以找到在進化過程中在人類身上消失的重要開關。今天完全測序的人類和猿類基因組的可用性，以及分析它們所需的計算工具，使我們的實驗成為可能。金斯利實驗室的一組人與斯坦福大學的計算科學家吉爾·貝傑拉諾以及當時的博士生科裡·麥克林合作，計劃了這些實驗。

找到丟失的開關並不容易，因為基因組非常龐大。我們的基因組包含 32 億個鹼基（DNA 序列的單個字母），其中大約有 1 億個在人類和黑猩猩之間存在差異。我們的實驗如何進行？為了理解我們的方法，有必要了解一點背景知識。

我們知道，在生物的基因組中，執行重要工作的 DNA 片段在進化過程中以高保真度儲存下來。我們還知道，兩個物種的親緣關係越近，它們的基因序列就越相似。例如，在黑猩猩和人類的情況下，我們的基因組在微小部分（不到 1%）中 99% 是相同的，這部分基因組攜帶製造蛋白質的指令。在基因組中不包含這些蛋白質編碼基因的更大一部分中，它們有 96% 是相同的。

搜尋垃圾堆

我們對這個更大的區域感興趣——在過去，這些區域被認為是“垃圾”DNA，但現在已知它們充滿了開啟和關閉基因的開關。這些開關的工作至關重要。儘管幾乎所有人體細胞都包含大約 20,000 個基因，但它們並非在所有地方或所有時間和地點都被開啟。例如，只有某些基因是構建大腦所必需的，而另一些基因是構建骨骼或毛髮所必需的。由於黑猩猩和人類儘管存在差異，但具有相同的基本身體結構，因此我們基因組中包含開關的大片區域具有許多相似之處也就不足為奇了。

差異對我們來說很重要。具體來說，我們想找到在許多物種的進化過程中都被儲存下來（表明這些序列很重要）但在人類基因組中不再存在的序列。為了做到這一點，我們的計算基因組學合作者首先比較了黑猩猩、獼猴和小鼠的基因組。他們精確地指出了數百個 DNA 塊，這些 DNA 塊在所有三個物種中幾乎保持不變。下一步是仔細搜尋此列表，以找到在人類基因組中不存在的塊，從而找到在我們譜系與黑猩猩譜系分離後的某個時間丟失的塊。我們發現了 500 多個。

研究其中哪些塊？因為我們想找到可能改變哺乳動物發育的開關，所以我們專注於靠近在發育過程中已知具有作用的基因的缺失。我的一位同事研究了靠近調節神經元形成的基因的缺失；另一位同事研究了靠近參與骨骼形成的基因的缺失。

就我而言，由於我對男性和女性身體形態差異的進化很感興趣，所以我對靠近雄激素受體基因的缺失感到興奮。雄激素（如睪酮）是男性特有性狀發育所需的激素。它們在睪丸中產生，並在血液中迴圈。作為回應，積極製造雄激素受體的細胞將遵循男性發育模式：例如，形成陰莖而不是陰蒂，或者（在以後的生活中）長鬍須和擴大的喉嚨以發出低沉的聲音。

我們首先需要測試這些 DNA 塊是否真的包含開啟開關。為了做到這一點，我們從黑猩猩和小鼠 DNA 中提取了它們，並將它們連線到一個將細胞變成藍色的基因上——但僅在該基因被啟用時才變藍。我們將這個拼接在一起的 DNA 片段注射到受精的小鼠卵子中，以檢視胚胎的任何部分在發育過程中是否變藍——表明 DNA 片段中存在功能性開關——如果是，則在何處變藍。

男性關閉

我的結果令人興奮：它們似乎真的表明我正在研究雄激素受體的真正開啟開關，而人類已經失去了這個開關。在小鼠胚胎中，生殖結節（發育為陰蒂或陰莖）被染成藍色，發育中的乳腺和小鼠面部感覺須（稱為觸鬚）形成的位置也被染成藍色。已知所有這些組織都會產生雄激素受體以響應睪酮。仔細觀察，我看到發育中生殖器上的染色位於小而堅韌的蛋白質刺後來在小鼠陰莖上形成的位置。

當然，感覺須或多刺陰莖都不是人類的特徵。但它們出現在包括小鼠、猴子和黑猩猩在內的許多哺乳動物中。眾所周知，睪酮的缺失會導致雄性齧齒動物的鬍鬚變短，以及齧齒動物和靈長類動物缺乏陰莖刺。如果關鍵的 DNA 開關丟失，並且雄激素受體不再在這些組織中產生，那麼陰莖刺和鬍鬚可能會同樣消失。

當我在進行實驗時，其他人也在忙於他們自己選擇的缺失研究，也獲得了有趣的結果。當時的博士生亞歷克斯·波倫發現，他的 DNA 片段在他附近的神經基因在發育中的大腦中的精確位置被啟用。該基因參與一個關鍵過程：它有助於殺死在胚胎髮育過程中過度產生的多餘神經元。這提供了一個誘人的想法：由於人類大腦比黑猩猩的大腦大得多（1,400 立方厘米對 400 立方厘米），那麼這種開關的丟失是否可能透過釋放對大腦生長的限制而促進了這種進化性的增長？

當時的實驗室博士後瓦漢·B·印傑安也同樣發現，他的開關打開了參與骨骼生長的基因——特別是在發育中的後肢中，尤其是腳趾。人類的第二到第五個腳趾比猿類和小鼠的短，這種改變改善了腳的直立行走能力。

很容易看出大腦和骨骼開關如何融入人類進化的模式。兩者的丟失似乎都與人類的標誌有關：大腦大和雙腿行走。感覺須的丟失很容易理解，因為我們不再用鼻子在黑暗中四處尋覓食物或捕獲獵物，而是用手在白天尋找食物。儘管它們的重要性降低了，但尚不清楚如果沒有這些鬍鬚，我們會有什麼好處。

敏感的關係

這些刺由角蛋白製成，與我們的指甲成分相同，存在於包括靈長類動物、齧齒動物、貓、蝙蝠和負鼠在內的許多哺乳動物中，範圍從簡單的微觀圓錐體到大型倒鉤和多尖刺。它們可能根據物種的不同而具有不同的功能：增強刺激、誘導排卵、去除其他雄性沉積的精子，或刺激陰道內壁以限制雌性對與其他雄性交配的興趣。

有刺的靈長類動物的交配時間非常短暫：在黑猩猩中，通常不到 10 秒。靈長類動物的歷史實驗表明，去除陰莖刺可以將交配時間延長三分之二。從這些觀察中，我們可以推測，陰莖刺的丟失是人類發生的變化之一，這些變化使性行為持續時間更長，因此與我們有刺的祖先相比，性行為更加親密。這聽起來令人愉快，但從進化的角度來看，它也可能對我們的物種有益。

我們自身的繁殖策略與任何猿類都不同，所有猿類的核心都是激烈的雄性競爭。在黑猩猩和倭黑猩猩中，雄性競爭與儘可能多的可育雌性交配。它們產生大量的精子（黑猩猩的睪丸是人類的三倍大），有陰莖刺，並且像所有雄性大型猿類和猴子一樣，有致命的、犬齒狀的犬齒來阻止競爭對手。它們將撫養後代完全留給雌性。因此，對她而言，成功的交配會導致相當大的承諾——妊娠、哺乳和撫養每個嬰兒直至獨立——並且雌性在斷奶完成之前不會再次繁殖。

人類是不同的。他們形成相當忠誠的配對關係。男性經常幫助撫養後代，從而實現更早的斷奶並提高繁殖率。雄性之間的競爭不如那麼激烈。我們認為，陰莖刺的丟失與與激烈競爭相關的其他特徵（如危險的犬齒）的丟失以及促進聯絡和合作的其他特徵的獲得有關。

正如洛夫喬伊提出的那樣，雙足行走可能是這些特徵之一。早期的男性幫助可能最初採取獲取富含脂肪和蛋白質的食物的形式，例如需要大量搜尋和運輸的蠐螬、昆蟲和小脊椎動物。雄性需要遠距離旅行，雙手空出來搬運東西，這可能為雙腿行走提供了最初的選擇優勢。

基因丟失和特徵獲得

還有更多。合作和供應也將使父母能夠更長時間地撫養依賴性後代，從而延長斷奶後的幼年期。這將為學習提供更長的時間，從而提高大型敏捷大腦的用途——事實上，甚至可能為其進化奠定基礎。

從這個意義上說，我們所有三個缺失的個體故事都深深地交織在一起。

當我來到金斯利實驗室時，我沒有預料到我的工作會發生這樣的轉變——我會發現自己在仔細研究 20 世紀 40 年代關於哺乳動物生殖器結構的陳舊文獻。我的實驗室正在繼續研究這種以及其他具有重大後果的基因和發育變化：人類手腕中精緻骨骼的進化塑造，使其完美適用於工具製造。

關於所有這些遙遠的歷史，我們可能永遠無法瞭解很多，無論我們多麼渴望瞭解。但是，即使我們不能確定進化變化的“為什麼”，藉助現代分子生物學的工具，我們現在也可以解決“如何”——這是一個關鍵且引人入勝的問題，就其本身而言。