消費者基因檢測有時可能會帶來可怕的意外，結果會與你是否厭惡香菜或耳垢是溼性還是乾性一同出現在報告中。受測者可能會收到令人震驚的訊息，即他們攜帶一種基因——載脂蛋白E ε4 (APOE e4)——的變體，這種變體會大大增加他們患阿爾茨海默病的機率。這種衝擊可能非常巨大，以至於有些人會尋求互助小組的慰藉，以幫助他們適應可能在 50 多歲或 60 多歲開始出現認知問題的可能性。
使這一資訊如此難以接受的一個原因是，它並非完全確定。攜帶一個 APOE e4 基因副本的人患阿爾茨海默病的可能性是正常人的三倍多（每個父母可以遺傳一個副本）。攜帶兩個副本會使風險增加 10 倍或更多。APOE e4 還可能使疾病的發病年齡提前十年之久。
儘管如此，並非所有APOE e4 攜帶者最終都會被診斷出患有阿爾茨海默病，這是最常見的痴呆症型別。鑑於這些不確定性，科學家們長期以來一直想知道是否還有其他基因可以抵消APOE e4 的影響。一篇新的論文可能已經找到了這樣一個基因的候選者。
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一項跨多項研究的分析——結果來自超過 20,000 名個體——發現，年齡在 60 歲至 80 歲之間，同時攜帶一種名為klotho基因（以希臘命運女神克洛託命名，她是紡織生命之線的女神）特定變體的APOE e4 攜帶者，比不攜帶該變體的攜帶者患阿爾茨海默病的可能性降低 30%。70 多歲後期攜帶單個klotho變體副本的人也更不容易出現通常先於阿爾茨海默病診斷的初始認知喪失（輕度認知障礙）。研究參與者攜帶相關變體也減少了β-澱粉樣蛋白標誌性團塊的跡象，這些團塊在症狀出現之前會在大腦中出現。
這項新研究於週一發表在《JAMA Neurology》雜誌上。近年來進行的兩項較小的調查研究了klotho，一種據稱的長壽基因，是否可能為APOE e4 攜帶者帶來一些益處。其中一項研究證實了該基因變體確實如此，而另一項研究則提出了相反的觀點。斯坦福大學神經學副教授、斯坦福記憶障礙中心醫學主任、JAMA Neurology 論文的資深作者邁克爾·格雷修斯一直在考慮進行關於klotho的研究，當時他得知了這項結果為陰性的研究。“我當時有點準備放棄了，”他說。“但是 [斯坦福大學的] 邁克爾·貝洛伊，[新] 論文的第一作者，謝天謝地，他已經深入研究了這個問題。我們獲得了所有關於APOE e4 相互作用的資料集。[它們] 確實非常有力且一致。”
格雷修斯和他的斯坦福同事研究的klotho變體並不罕見。在研究人員在更大的資料彙編中檢查的至少攜帶一個APOE e4 副本的 10,000 名受試者中，有 2,700 人攜帶有利的變體。APOE e4 也並不罕見：該基因在至少 15% 到 20% 的人口中出現。然而，在美國超過五百萬的阿爾茨海默病病例中，約有一半存在該基因。
這項新發現可能會提高臨床試驗設計的精確性，並可能為治療提供思路。APOE e4 攜帶者有時會被招募參加預防阿爾茨海默病藥物的研究，因為他們很有可能患上該疾病。排除攜帶klotho變體的攜帶者可能確保研究參與者群體真正處於高風險之中，正如預期。格雷修斯及其同事的結論也可能帶來新的藥物靶點。“現在值得研究涉及klotho及其與APOE e4 相互作用的整個蛋白質通路，”他說。
其他未參與這項研究的科學家也同意，新的結果值得更仔細地研究klotho。“我認為這些是非常重要的發現，應該考慮將這種基因變體納入正在進行和未來的與 [阿爾茨海默病] 相關的臨床研究中，”聖路易斯華盛頓大學醫學院神經病學系教授兼主任大衛·M·霍爾茨曼說。他說，現在應該進行人體、動物和細胞層面的研究，以調查為什麼klotho變體可能部分保護APOE e4 攜帶者——以及它是否可能在疾病的早期或晚期有所幫助。新的研究還必須關注非西北歐血統的人群，因為斯坦福大學的論文研究物件是西北歐血統的人群。
“我認為這是一個令人興奮的發現，”研究APOE基因的梅奧診所神經科學系教授兼主任郭軍步說。他指出，雖然klotho被認為是長壽基因，但APOE e4 已被發現會縮短人類的壽命——即使其與阿爾茨海默病的聯絡被忽略。但科學家們一直懷疑，還有其他基因可以抵禦其不良影響。就klotho而言，長壽基因可能正在對抗一個反長壽基因。
步說，斯坦福大學的研究需要其他研究的支援，這些研究檢查血液和腦脊液中klotho的水平，並將它們與各種阿爾茨海默病生物標誌物和病理學措施進行比較。攜帶人類版本APOE e4 基因的小鼠也可能被用來尋找可以解釋這些發現的相關生物途徑。甚至一些行為因素也可能被仔細研究。“正如包括運動和飲食在內的幾種生活方式因素已知可以預防APOE e4 相關風險，”步說，“研究它們是否會改變klotho的水平作為潛在的潛在機制也將很有趣。”
klotho研究員、加州大學舊金山分校副教授兼JAMA Neurology副編輯德娜·杜巴爾與人合著了一篇隨刊評論，呼籲進一步研究諸如該基因是否可以減少APOE e4 對細胞和大腦網路活動的破壞等問題。“這項研究對未來的治療具有令人興奮的意義，”她說。“人們想知道，提高klotho激素本身是否可能成為預防或治療阿爾茨海默病的新療法，因為klotho激素水平會隨著衰老和阿爾茨海默病而下降。”