72 年來，人們已知，並且在包括酵母、果蠅、小鼠和狗在內的多種生物中都已證實，限制飲食，通常相當於每天攝入的卡路里量少於通常的一半，可以延長壽命。然而，這種效應背後的生物學機制一直讓長壽研究人員難以捉摸。
一項涉及線蟲的新研究似乎已經分離出一個基因——一種轉錄因子（或控制基因組中其他基因調控的基因）——它似乎是將減少卡路里攝入轉化為更長壽命的途徑中的一個重要成員。該報告今天線上發表於《自然》雜誌，它可能導致在不需節食的情況下實現長壽的療法。
“這可能是調節營養感應的原始基因，它可以幫助動物克服壓力條件，並透過飲食限制條件幫助動物長壽，”該研究的資深作者、加利福尼亞州拉霍亞索爾克研究所的分子和細胞生物學副教授安德魯·迪林說。
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此前，長壽研究人員認為，飲食限制是透過胰島素訊號通路調節的，在該通路中，營養感應激素的水平會因食物攝入量降低而下降，從而啟用一種名為 daf-16 的 DNA 結合蛋白，然後透過調節其控制下的基因來賦予長壽。早些時候，迪林的團隊將蛋白質 smk-1 指為一種輔助因子，它與 daf-16 合作以延長線蟲（秀麗隱杆線蟲）的壽命。後來，他們發現只有 smk-1 是飲食限制介導的長壽所必需的，這意味著該蛋白質參與了一個獨立的通路。
然後，迪林的團隊篩選了來自 forkhead 家族的另外 15 個基因——轉錄因子對發育和可能的長壽很重要，daf-16 的基因就屬於這個家族——看看其中是否有任何基因對於飲食限制後延長壽命是必需的。迪林實驗室的研究生西勒·帕諾夫斯基說，只有 _pha-4_ 符合要求。“因此，去除這個基因可以完全消除我們在減少蠕蟲餵食時看到的壽命延長，”他解釋說。
_Pha-4_ 在咽部的發育中起著至關重要的作用，咽部是蠕蟲消化道的喉嚨部分，位於嘴和食道之間。然而，它在成年蠕蟲中的作用尚不清楚，因此帕諾夫斯基使用熒光探針來確定該基因的表達位置。他發現該基因在蠕蟲的腸道以及動物頭部和尾部的神經元中活躍。當研究人員隨後在蠕蟲的腸道中過度表達該基因時，他們注意到正常動物的壽命有所延長，但在 daf-16 產生被阻斷的動物中壽命大大延長。“這個事實，”帕諾夫斯基說，“表明 pha-4 [蛋白質] 和 daf-16 可能在某種程度上存在競爭，可能是為了爭奪延長壽命的靶基因，或其他可能需要用於此的核心調節因子或輔助因子。”
布朗大學生物學教授馬克·塔塔爾指出，_pha-4_ 並不是第一個與卡路里限制導致的長壽有關的基因。另一個基因 _sir-2_ 也與這種長壽有關，儘管其影響似乎會影響蠕蟲體內的幾個不同通路。相比之下，_pha-4_ 是“飲食限制的第一個直接轉錄調節因子”。塔塔爾還指出，迪林的團隊並不完全確定該基因在蠕蟲中的作用。“他們需要去除……[其]……下游靶點，看看 _pha-4_ 的過度表達是否仍然會延長壽命。”
迪林指出，這項工作已經在進行中，並補充說 _pha-4_ 有三個哺乳動物同源物（功能相似的相似基因）屬於 _Foxa_ 基因家族，該基因家族調節胰腺和肝臟中的胰高血糖素。胰高血糖素透過增加血糖和控制能量平衡來抵消禁食的不良影響。他警告說，飲食限制的好處尚未在人類身上得到證實，儘管一項在較低靈長類動物中進行的為期 35 年（並且正在進行中）的研究似乎表明，這些與人類關係密切的近親也受益於卡路里限制。“我們認為，我們從蠕蟲到小鼠看到的保守性[使得]它很可能在人類狀況中發揮作用，”迪林說。“真正弄清楚這三種 _Foxa_ 在小鼠中如何應對飲食限制，將告訴我們下游的關鍵靶點，以及我們是否可以操縱它們。”
如果真的發生了，我們就可以“吃喝玩樂”，而無需放棄“長壽安康”。