被遺忘已久的研究揭示了關於萊姆病的新謎團

該發現引發了關於可能使疾病更難治癒或導致誤診的因素的疑問

一隻鹿蜱。

蜱蟲獵人滿懷希望地認為他找到了這種使人喪失能力的疾病的原因,這種疾病最近被命名為萊姆病,正在紐約市以東綠樹成蔭的社群中蔓延焦慮。在蒙大拿州的一個政府實驗室裡,威利·伯格多弗給一位同事打了一封信,報告說萊姆病患者的血液在一種針對一種鮮為人知的蜱傳播細菌的測試中顯示出“非常強烈的反應”。他稱之為“瑞士病原體”。

但進一步的研究讓人懷疑他是否找到了真正的罪魁禍首,18 個月後,在 1981 年,伯格多弗反而將萊姆病歸咎於另一種微生物。“瑞士病原體”的測試結果被遺忘了。

現在 STAT 已經獲得了這些檔案,其中包括一些在 2014 年伯格多弗去世後在他的車庫裡的幾箱個人檔案中發現的檔案。這些檔案——包括給合作者的信件、實驗室記錄和血液測試結果——表明,“瑞士病原體”在 1970 年代後期感染了康涅狄格州和長島的人們。


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與伯格多弗合作並應 STAT 的要求審查了檔案關鍵部分的科學家表示,這種細菌今天可能仍在使數量不明的美國人患病。

傳染病專家表示,雖然證據遠非結論性的,但患者和醫生可能會將不為人知的“瑞士病原體”感染誤認為萊姆病。或者這種細菌可能與某些萊姆病患者共同感染,加劇症狀並使他們的治療複雜化——甚至引發關於萊姆病是否經常變成持續和嚴重疾病的激烈辯論。

“瑞士病原體”,現在稱為瑞士立克次體,可能不是美國的主要健康風險,部分原因是這種細菌通常對抗生素有反應。儘管如此,伯格多弗的幾位前同事呼籲傳染病研究人員開展對這種細菌的搜尋。

石溪大學的名譽教授,也是伯格多弗 1982 年描述萊姆病微生物檢測的開創性論文的合著者豪爾赫·貝納奇說:“應該這樣做。”貝納奇說,公共衛生問題值得進行一項新的研究,並且憑藉今天更先進的“病原體發現武器,這將是完全有意義的。”

疾病控制與預防中心萊姆病專案流行病學和監測主管保羅·米德博士說,他不熟悉瑞士立克次體,但“新的蜱傳播病原體肯定可能在那裡。”他列舉了自萊姆病病因被發現以來發現的幾種病原體。他說,任何嚴重的、常見的共同感染通常(但並非總是)會被醫生注意到是萊姆病流行地區的一個獨特問題。

在歐洲和亞洲,瑞士立克次體已被認為是相對罕見但有時很嚴重的健康威脅(如果未經治療)。它與少數心源性猝死以及面癱、耳聾、腦膜炎、慢性肌肉無力和暫時性癱瘓有關。但美國實驗室不檢測“瑞士病原體”。

STAT 與克里斯·紐比進行了接觸,她正在撰寫伯格多弗的傳記,並製作了一部屢獲殊榮的紀錄片,該紀錄片同情地描繪了萊姆病患者和醫生,他們對醫療機構對萊姆病診斷和治療的方法提出了挑戰。

這些檔案為了解疾病偵探如何追蹤到萊姆病病因提供了一個誘人的視角——以及在時間緊迫、資金不足或被更有希望的線索轉移注意力的情況下,潛在的重大遺漏有時是如何被研究人員拋棄的。

它們表明,伯格多弗打算更深入地研究“瑞士病原體”(他於 1978 年在瑞士發現的),但從未這樣做。他的前同事推測,他擱置了這項研究,專注於識別萊姆病的原因。當“瑞士病原體”最終被證明是不太可能的候選者時,他將有限的時間和資源重新部署到其他前景上。

但貝納奇說,這些檔案表明,他可能帶著遺憾去世,因為他沒有跟進“瑞士病原體”的發現,儘管這個決定是合理的。

在他的車庫裡一堆檔案的頂部是一張神秘的紙條,用紅色墨水大膽地寫著這位科學家清晰的筆跡。“我想知道為什麼沒有人做點什麼,”上面寫道。“然後我意識到我就是某人。”

萊姆病之戰

萊姆病現已成為美國最常見的傳染病之一——除夏威夷州外,每個州都發現了萊姆病,並且在東北部和中西部部分地區猖獗。美國疾病控制與預防中心估計,每年有 329,000 人感染。

萊姆病也引發了通常被描述為關於診斷和治療的“戰爭”。STAT 諮詢的一些專家表示,如果瑞士立克次體存在於美國,那麼未被識別的感染可能是導致爭議的幾個因素之一,因為它會造成一些患者疾病病因的困惑。

美國傳染病學會、美國疾病控制與預防中心和許多醫生認為,萊姆病通常很容易透過其特徵性的“靶心”皮疹和精確的實驗室測試進行診斷,並且很容易透過兩到四周的抗生素治癒。如果該疾病未得到早期診斷和治療——在高達 30% 的病例中,沒有皮疹——患者可能會出現持續時間更長、更嚴重的症狀。但大多數傳染病醫生表示,短期抗生素療程可以治癒這些患者。

但一群叛逆的醫生和患者對此表示異議。他們認為,由於實驗室測試不佳和其他因素,診斷經常被遺漏,並且萊姆病在未經治療或治療不足的情況下會變成慢性病。患者描述的症狀包括使人喪失能力的“腦霧”和虛弱、嚴重的肌肉疼痛和使人癱瘓的頭痛。許多人說,他們需要用抗生素治療數月或更長時間才能在多年的痛苦之後被治癒。

儘管少數檢查長達 90 天的長期抗生素治療的小型臨床試驗顯示幾乎沒有任何明顯的益處,但該陣營已經獲得了熱情的追隨者,包括一批發表論文支援這種替代觀點的研究人員,以及一個醫療團體——國際萊姆病和相關疾病協會。

醫療機構主要將“慢性萊姆病”視為庸醫利用絕望患者提供未經證實的療法的產物。這些專家說,患者有時需要精神科護理,但在任何情況下,慢性身體不適都不是由活動性萊姆病感染引起的。一些州醫療委員會甚至吊銷了開長期抗生素的醫生的執照。

很難誇大這場衝突的敵意。一些憤怒的患者將包括與伯格多弗合作並收到死亡威脅的艾倫·斯蒂爾博士在內的機構萊姆病專家比作納粹醫生約瑟夫·門格勒。

“瑞士病原體”如何加劇這場衝突?馬薩諸塞州總醫院研究員,也是世界領先的萊姆病專家之一的斯蒂爾表示,一些認為自己患有萊姆病,但萊姆病檢測呈陰性的患者,可能患有由其他幾種微生物之一引起的疾病。瑞士立克次體可能就是其中之一,他說。

蜱蟲通常攜帶不止一種病原體,因此患者也可能與萊姆病一起共同感染,這些感染通常以類似的症狀開始,例如發燒、頸部僵硬和頭痛。

斯蒂爾說,在最初的幾周內,“你無法在臨床上區分它們”。共同感染會導致“更嚴重的早期疾病……夏季的一種現象,即蜱蟲叮咬”。他補充說,從長遠來看,即使感染未經治療,由於萊姆病獨特的症狀,這種混淆也不會持續下去。

其他專家指出,萊姆病和瑞士立克次體在歐洲共同感染了患者。抗生素通常可以治癒瑞士立克次體感染,但診斷可能很困難,因為這種微生物不會引起皮疹。根據臨床研究人員的說法,如果不治療或治療不足,這兩種感染會具有重疊、嚴重且有時持續存在的症狀。這些症狀包括使人衰弱的疲勞、嚴重頭痛、肌肉無力、腦膜炎、面癱和結節病——一種可引起肺部和皮膚問題的慢性炎症性疾病。許多研究已將瑞士立克次體與此類疾病聯絡起來,儘管它在歐洲並未被視為主要的公共衛生危害。

安德魯·梅因曾在耶魯大學與斯蒂爾和伯格多弗合作進行萊姆病研究,他在早期就患上了萊姆病,當時萊姆病的病因尚未被發現,並且是顯示出與“瑞士病原體”共同感染證據的患者之一——這一結果包含在伯格多弗的檔案中,但梅因在 STAT 通知他之前對此一無所知。他說,當時萊姆病患者的“瑞士病原體”陽性測試結果有力地支援了它可能是當前威脅的想法。

加州大學伯克利分校的醫學昆蟲學家和萊姆病專家羅伯特·萊恩與伯格多弗密切合作,受到萊姆病戰爭雙方的尊重。他說,瑞士立克次體可能是一個重要的隱藏因素,它會加劇萊姆病感染並使其更難治癒。

萊恩說:“你會希望從兩個方面來看待它。如果這種生物存在於一些萊姆病流行地區,它是否會感染人類並單獨引起臨床疾病,或者與(引起萊姆病的微生物)或其他一些病原體協同作用。”“如果你正在尋找蜱蟲中的一種或幾種病原體,你可能會忽略其他導致疾病負擔的病原體。”

尋找“瑞士病原體”

發現萊姆病病因的人畢生致力於研究有時被描述為微小活糞池的生物,因為蜱蟲攜帶和傳播的微生物混合物在從動物或人身上吸血時傳播。

在瑞士巴塞爾攻讀博士學位期間,伯格多弗成為了一位傑出的“蜱蟲外科醫生”(他自稱)——用眼科手術刀和瑞士鐘錶匠鑷子解剖了數千只蜱蟲。1951 年,他成為聯邦落基山實驗室的研究員,這是一個位於蒙大拿州壯麗的位元魯特山谷的偏遠哨所,專門研究傳染病原體。

伯格多弗愛上了位元魯特和格特魯德·戴爾·西——實驗室的一位秘書和技術員。她以流利的法語贏得了這位多語種科學家的心。他們結婚並育有兩個兒子,伯格多弗成為美國公民和實驗室的永久僱員。

他晉升為領導立克次體研究工作,立克次體是一種透過蜱蟲傳播的桿狀細菌,會引起諸如落基山斑疹熱之類的疾病——這種疾病有時對新英格蘭以及西部的患者來說是致命的。伯格多弗因其對立克次體和螺旋體(一種以引起梅毒而聞名的螺旋形“螺旋體”細菌)的瞭解而享譽全球。

在 1978 年返回瑞士的一次旅行中,伯格多弗和幾位同事在當地的蜱蟲中發現了一種以前未知的“瑞士病原體”——後來被命名為瑞士立克次體(來自瑞士的古拉丁語名稱 Helvetia)。他發現這種微生物對草原田鼠(一種在歐洲和美國常見的齧齒動物)具有傳染性,並且對雞胚具有致命性。當時沒有人知道它也會引起人類疾病。

伯格多弗帶著受感染的蜱蟲樣本和“瑞士病原體”抗原(來自細菌的分子,可以引發免疫反應)返回,以供進一步研究。當抗原與血清(血液中不含血細胞的部分)混合時,可以顯示一個人是否已被感染。

那時,年輕的耶魯大學教授斯蒂爾已經積極調查了幾年,以瞭解為什麼他在康涅狄格州萊姆鎮的一些患者報告說出現了一種明顯新疾病的嚴重而奇怪的症狀。伯格多弗在 2001 年告訴他在美國國立衛生研究院的官方傳記作者,“他發現許多患者不僅患有關節炎,而且還患有影響皮膚、肌肉、心臟和神經系統的疾病。”

斯蒂爾請伯格多弗加入尋找被認為位於萊姆病核心的蜱傳播微生物的行列。他將患者的血清樣本送到落基山實驗室進行分析。

血清測試顯示,至少有十幾名萊姆病患者感染了“瑞士病原體”,並且至少有其他六名患者可能已被感染。記錄沒有明確說明總共測試了多少萊姆病患者。伯格多弗告訴斯蒂爾和其他同事,結果表明這可能是萊姆病的一個潛在原因。

斯蒂爾感覺到了一次突破。“我很高興進一步研究萊姆病的立克次體病因的可能性,”他寫信給另一位研究人員。

伯格多弗受到了鼓舞,部分原因是該測試的特異性:陽性結果強烈表明該人已感染“瑞士病原體”,而不是不同的立克次體,例如引起落基山斑疹熱的立克次體。

但是,當第二種測試方法顯示出不一致時,人們開始懷疑“瑞士病原體”是否與萊姆病有關。大約 18 個月後,伯格多弗取得了突破,為這種將成為最具爭議性的疾病提供了一個罕見的無可爭議的事實:螺旋體引起萊姆病。多年後,這種微生物以他的名字命名,即伯氏疏螺旋體。

但他並沒有完全放棄“瑞士病原體”。

伯格多弗的實驗室記錄顯示,在此期間的實驗室裡,伯格多弗用“瑞士病原體”感染了美國蜱蟲。記錄沒有說明他的實驗目標,但落基山實驗室的科學家經常研究哪些動物和節肢動物可能感染不同的病原體,從而可能成為疾病的宿主或傳播媒介。他還在萊姆病流行地區的蜱蟲中尋找立克次體,發現了數十個例子,但經常忽略確定具體的立克次體種類。

1981 年 12 月,就在發現萊姆病螺旋體幾個月後,他寫信給一位瑞士同事,這位同事正在監督一位年輕研究員關於“瑞士病原體”的博士論文答辯。伯格多弗提出了這個問題:“您是否認為‘瑞士立克次體’是(萊姆病)的病原體?如果是,您將如何證明這一點?”

伯格多弗和他的同事在 1982 年的《科學》雜誌上報告了他們發現的萊姆病病因。在伯格多弗檔案中發現的一份手寫草稿中,他描述了在萊姆病患者的血清和蜱蟲中識別立克次體,以及他努力排除立克次體作為萊姆病病因的工作——但沒有提及“瑞士病原體”。

但在最終的《科學》文章中,他沒有提及立克次體。沒有一個字提到可能在這個國家發現的“瑞士病原體”曾被髮表過。

完成尋找

伯格多弗於 1986 年 60 歲退休,就在他成功尋找萊姆病病因幾年後,他登上了自己領域的頂峰。

他在 2001 年向美國國立衛生研究院的一位傳記作者解釋說:“我開始意識到,我過去所做的併成功完成的研究已經改變了性質。”他說,“分子和遺傳生物學已經取代了我能夠應用的技術。”“由於我沒有這些領域的基礎培訓……我無法說和理解完全新的語言。”

專家表示,那些精通分子生物學和遺傳學“新語言”的人將能夠完成伯格多弗的工作。如果“瑞士病原體”在這裡,他們可以找到它。

美國疾病控制與預防中心的米德說,他的機構正在使用分子技術在來自疑似感染蜱傳播疾病的人的 30,000 個血清樣本中尋找細菌證據。他說,如果瑞士立克次體在某些樣本中,它可能會被發現。這個過程還需要幾年才能完成。

哥倫比亞大學感染與免疫中心主任 W·伊恩·利普金正在尋找生活在傳播萊姆病的蜱蟲中的病毒和細菌,部分原因是瞭解為什麼抗生素在明顯的萊姆病病例中有時會失敗

利普金的研究小組從紐約州和康涅狄格州收集了 5,000 只蜱蟲。在史蒂文和亞歷山德拉·科恩基金會的資助下,他迄今為止已在這些蜱蟲中發現了 20 種新病毒,並且正在探索它們是否已引起人類的有害感染,使用可以在單個血清樣本中搜索多種蜱病原體的測試。利普金說,最終,這個過程可以使測試在大規模範圍內負擔得起。

利普金說:“每個人都想弄清真相。”“所有這些對於……找出為什麼有些人對抗生素有反應,有些人沒有,以及所使用的抗生素是否合適,以及試圖找到將不同細菌和不同病毒與不同綜合徵聯絡起來的方法至關重要。”

利普金正在尋求資金將這項工作擴充套件到蜱傳播細菌,包括立克次體。

當被問及他的方法是否可以找到感染“瑞士病原體”的證據時,利普金毫不猶豫地回答。“答案是肯定的,”他說。“如果這種特殊的立克次體物種存在,我相信我們會看到它。”

威利的遺言

退休後,伯格多弗將他的大部分個人檔案送到了華盛頓特區的國家檔案館,這些檔案在那裡被編目以供公眾查閱。這些記錄包含一些“瑞士病原體”檔案。更多的檔案在蒙大拿州漢密爾頓的他的車庫和家庭辦公室裡塵封了幾十年。

晚年,伯格多弗患上了帕金森病,身體越來越虛弱。一位朋友聽到了他對他的車庫檔案可能會被歷史遺忘的擔憂。她敦促伯格多弗聯絡羅恩·林多夫,當時是楊百翰大學的企業家和商業教授,這是同事推薦的。

2014 年 6 月的一個清晨,焦躁不安的伯格多弗給林多夫打了一個電話,提出了緊急請求:“來蒙大拿州,拿走我所有的研究資料,我的檔案。我想把它放在網際網路上,讓人們可以看到,”林多夫回憶起他說的話。

林多夫不是專業的檔案管理員,但他同意了:他的孩子們曾患有嚴重的萊姆病,他渴望幫助發現萊姆病病因的科學家,並且他有能力承擔這項複雜的工作。下個月,林多夫抵達漢密爾頓,兩天後帶著裝滿舊檔案的 SUV 離開。那年 11 月,伯格多弗去世了。

為了更好地瞭解伯格多弗檔案,林多夫開始與萊姆病紀錄片《在我們皮膚下》的製片人紐比合作。她與 STAT 分享了這些檔案,希望一份獨立的報告能夠闡明萊姆病患者和其他人可能面臨的隱藏風險。

林多夫去年回到蒙大拿州拜訪了伯格多弗的第二任妻子。她指著車庫的另一邊的一些額外的箱子。在一個用花布覆蓋並用金屬釦環封閉的紙板資料夾中,他發現了更多“瑞士病原體”檔案,頂部是伯格多弗的“我想知道為什麼沒有人做點什麼”的紙條。

林多夫說:“這讓我後頸上的汗毛都豎起來了。”“感覺就像威利從墳墓裡說話一樣。”

經 STAT 許可轉載。本文 最初發表於 2016 年 10 月 12 日

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