“長新冠”現已表現出神經系統疾病的特徵，有助於醫生集中治療

Tara Ghormley 一直是一位佼佼者。她高中畢業時名列前茅，以最優等成績從大學畢業，並在獸醫學院獲得最高榮譽。她繼續完成了一項嚴格的培訓計劃，併成功地成為了一名獸醫內科專家。但在 2020 年 3 月，她感染了 SARS-CoV-2 病毒——當時在她居住的加利福尼亞州中部沿海小鎮，這只是第 24 例病例，該鎮靠近 COVID 疫情早期爆發的地點。“我本來可以避免成為第一個感染者，”她說。

在明顯清除體內病毒近三年後，Ghormley 仍在遭受痛苦。她很快就會感到疲憊，心跳突然加速，並且會經歷一段時間無法集中注意力或清晰思考。Ghormley 和她的丈夫已經搬遷到洛杉磯郊區，他們曾經的空閒時間都花在遊覽他們的“地球上最快樂的地方”——迪士尼樂園——上，但她的健康狀況使她一年多無法前往。她仍然大部分休息時間都在黑暗中休息或去看許多醫生的預約。她的早期感染和持續不斷的症狀使她成為美國最早患上“長新冠”的人之一，這種情況是指症狀在感染後持續至少三個月，並且可能持續數年。醫學專業人士將這種綜合徵稱為 COVID-19 感染後後遺症，或 PASC。

患有“長新冠”的人會出現疼痛、極度疲勞和“腦霧”（即難以集中注意力或記住事情）等症狀。截至 2023 年 3 月，據估計該綜合徵影響了美國超過 1500 萬成年人，2022 年的一份報告發現，它已迫使 200 萬至 400 萬美國人退出勞動力市場。“長新冠”通常發生在原本健康的年輕人身上，甚至可能在最初的輕度感染後發生。住院治療 COVID 和老年人（最終住院的頻率更高）的風險似乎至少略高。婦女和處於社會經濟劣勢地位的人也面臨更高的風險，吸菸、肥胖或患有多種健康狀況（特別是自身免疫性疾病）的人也是如此。疫苗接種似乎可以降低風險，但並不能完全預防“長新冠”。

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“長新冠”最常見、持續存在且致殘的症狀是神經系統的。有些很容易被識別為與大腦或神經相關的：許多人經歷認知功能障礙，表現為記憶力、注意力、睡眠和情緒方面的困難。另一些症狀似乎更多地根植於身體而非大腦，例如疼痛和勞累後不適 (PEM)，這是一種人們在即使是輕微運動後也會經歷的“能量崩潰”。但這些症狀也是神經功能障礙造成的，通常是自主神經系統中的神經功能障礙，自主神經系統指導我們的身體呼吸和消化食物，並通常自動執行我們的器官。這種所謂的自主神經功能障礙會導致頭暈、心跳加速、高血壓或低血壓以及腸道紊亂，有時會使人無法工作甚至獨立生活。

SARS-CoV-2 病毒是新出現的，但病毒感染後綜合徵並非如此。對其他病毒的研究，特別是對人類免疫缺陷病毒 (HIV) 造成的神經損傷的研究，正在指導對“長新冠”的研究。並且認識到該綜合徵可能透過大腦和神經系統產生多種影響，這開始塑造醫療方法的方向。“我現在認為 COVID 是一種神經系統疾病，就像我將其視為肺部疾病一樣，這在‘長新冠’中肯定是正確的，”洛杉磯加州大學醫療中心 (UCLA Health) 的醫生威廉·皮特曼 (William Pittman) 說，他治療 Ghormley 和許多類似的患者。

儘管目前美國有 1500 萬患者是該病症影響範圍的合理估計，但還有其他更可怕的評估。2021 年進行的一項對 41 項研究的薈萃分析得出結論，在全球範圍內，43% 的 SARS-CoV-2 感染者可能會發展為“長新冠”，其中約 30%——相當於約 3000 萬人——受到影響在美國。一些研究提供了更保守的數字。美國國家健康統計中心在 2022 年 6 月進行的一項調查報告稱，在感染過 COVID 的成年人中，五分之一的人在三個月後仍在經歷“長新冠”；英國國家統計局估計為十分之一。專家表示，即使只有一小部分感染導致“長新冠”，它們也將累積成數百萬受影響甚至可能致殘的人。

最初被認識到的“長新冠”病例大多是需要長期呼吸治療或有明顯的器官損傷導致持續症狀的患者。報告神經系統症狀的人經常被忽視或被視為因最初的疾病和住院治療而受到創傷。但加州大學洛杉磯分校 (University of California, Los Angeles) 的精神病學家海倫·拉夫雷茨基 (Helen Lavretsky) 說，隨著 2020 年底的到來，“我們開始梳理真正發生的事情……那時很明顯，神經精神症狀非常普遍”，最常見的是疲勞、不適、腦霧、嗅覺喪失和創傷後應激障礙，以及認知問題甚至精神病。

Ghormley 在 30 多歲時感染了病毒，當時她相對健康，但她患有潛在疾病——包括類風溼性關節炎和哮喘——這使她面臨患上重症 COVID 的風險。她在家裡掙扎著呼吸了幾天，然後去了醫院，在那裡她的血壓飆升，血糖驟降。她在幾周內基本從這個急性期恢復過來，但是，她說，“我從來沒有真正好轉。”

從醫院回家後不久，Ghormley 就出現了她丈夫所說的“金魚腦”。“我把東西放下，就不知道我把它放在哪裡了，”她回憶道。“這種情況一遍又一遍地發生。我當時想，‘這變得很奇怪了。’我丈夫說我不記得任何事情了。我試圖說話，我知道我想說什麼，但我不知道該用什麼詞。”

她還經歷了震顫、劇烈的情緒波動和對聲音的痛苦性過敏。“我丈夫開啟一個紙袋的聲音感覺像刀子刺我的耳朵，”她回憶道。任何勞累——無論是體力上的還是腦力上的——都會讓她感到疲憊和疼痛。這些變化對 Ghormley 來說是令人震驚的，她以自己敏銳的頭腦為傲。“最困擾我的是，我真的很難思考、說話、記憶——試圖完成一項任務，卻不知道那是什麼。突然之間，我出現了非常嚴重的神經功能缺陷。那時我的一切都崩潰了。那真是太痛苦了……這有點讓我崩潰了。我感覺不像我自己了。”

功能障礙的根源

作為一名獸醫內科醫生，Ghormley 說，當出現神秘症狀時，包括她自己的症狀，解決問題是她的工作。“我一直在積極尋找原因，並找到我能做的事情。”她推測，她的一些神經系統症狀可能是血栓事件（可能導致小中風的血栓）的結果。早期的一些研究表明，COVID 會攻擊血管內皮細胞。這可能導致包括大腦在內的多個器官出現凝血和缺氧。即使大腦中內皮細胞的輕微破壞也可能導致認知功能障礙。

一項研究發現，在患有神經系統 COVID 症狀的人群中，免疫系統似乎專門在中樞神經系統中被啟用，從而引起炎症。但大腦炎症可能不是由病毒直接感染該器官引起的。長期以來一直在美國國立衛生研究院 (National Institutes of Health) 研究病毒感染後神經系統綜合徵的阿文德拉·納特 (Avindra Nath) 在對死於 COVID 的人群進行屍檢研究時發現了類似的情況。“當你觀察 COVID 大腦時，你實際上並沒有發現[大量病毒，但]我們發現了大量的免疫啟用，”他說，尤其是在血管周圍。檢查結果表明，稱為巨噬細胞的免疫細胞已被啟用。“巨噬細胞的攻擊並不那麼精確，”納特說。“它們來了，開始吞噬東西；它們產生各種自由基、細胞因子。這幾乎就像地毯式轟炸——最終會造成大量損害。而且它們很難關閉，因此它們會持續很長時間。這些是不受歡迎的客人”，它們可能會導致大腦中持續的炎症。

確定哪些患者有持續的炎症可能有助於指導治療。西雅圖艾倫研究所 (Allen Institute) 的免疫學家特洛伊·託格森 (Troy Torgerson) 說，早期研究確定了在患有這種疾病的人群中經常升高的標記物。三種細胞訊號分子——腫瘤壞死因子 α、白細胞介素 6 和干擾素 β——在“長新冠”患者中脫穎而出。但這種模式並非在所有人身上都發現。“我們正在努力篩選‘長新冠’患者，並說，‘這組患者將是進行抗炎藥試驗的理想人選，而這組患者可能需要更多地關注康復，’”託格森說。他領導了一項研究（目前以預印本形式釋出，未經期刊的正式科學審查），他的團隊在其中測量了 55 名患者血液中的蛋白質。研究人員發現，一部分患者存在持續性炎症。在這些人中，他們發現了一條與對感染的持久反應相關的獨特免疫途徑。“一部分患者似乎確實對某種病毒有持續的反應，”託格森說。

SARS-CoV-2 的孤立囊袋甚至病毒蛋白碎片可能在最初感染後很長時間仍殘留在體內，並繼續引發免疫攻擊。首個關於肺部外“病毒持續存在”的確鑿證據來自 2021 年新加坡的研究人員，他們在 5 名 COVID 康復患者的整個腸道中發現了病毒蛋白，時間長達六個月前。加州大學舊金山分校 (University of California, San Francisco) 進行的一項研究在“長新冠”患者的大腦中發現了病毒顆粒的證據。科學家們收集了外泌體，即專門從中央神經系統細胞釋放出來的小細胞物質包。外泌體包含病毒蛋白碎片以及線粒體蛋白，這可能表明免疫系統攻擊了這些重要的細胞器。在有神經精神症狀的患者中，這些可疑蛋白質的量高於沒有神經精神症狀的患者。

根據美國國立衛生研究院 (NIH) 進行並在 2022 年 12 月發表在《自然》(Nature) 雜誌上的研究，病毒可能會在大腦中停留數月。對 44 名死於 COVID 的人的屍檢研究發現，炎症主要發生在呼吸道，但在全身（甚至包括大腦）都檢測到了病毒 RNA，時間長達感染後 230 天。另外兩項研究（均於去年發表在《美國國家科學院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences USA) 上）顯示，SARS-CoV-2 可能感染星形膠質細胞（一種神經支援細胞），並透過鼻子內襯皮膚中的神經元進入。

研究人員正在越來越精細地檢查“長新冠”患者的炎症訊號。加州大學舊金山分校 (U.C.S.F.) 的神經學家喬安娜·赫爾穆特 (Joanna Hellmuth) 領導的一項小型研究發現，有認知症狀的患者的腦脊液中存在免疫相關的異常，而沒有認知症狀的患者則沒有。在 2022 年神經科學學會會議上，赫爾穆特報告說，她研究了有認知症狀的人群中更具體的免疫標誌物，發現一些患者的 VEGF-C 水平升高，VEGF-C 是內皮功能障礙的標誌物。她說，較高的 VEGF-C 濃度與進入大腦的免疫細胞水平較高有關，“它們沒有發揮維持血腦屏障的正常功能；它們分心了，可能被激活了。”赫爾穆特補充說，儘管這些研究規模很小，但它們揭示了“大腦中真實的生物學差異和炎症。這不是一種心理或心身疾病；這是一種神經免疫疾病。”

是什麼讓免疫系統保持攻擊模式？託格森說，“一種可能是你已經產生了自身免疫，”在這種情況下，免疫系統產生的用於對抗病毒的抗體也會標記一個人自身的細胞以進行免疫攻擊。他對病毒的反應“開啟了自身免疫，即使病毒消失了，自身免疫也不會好轉，”他說。多項研究發現，在“長新冠”患者中，存在與神經細胞相互作用的自身免疫成分，稱為自身抗體。

關於起作用的炎症過程的線索可能指向神經系統症狀的治療方法。“如果這是一個巨噬細胞介導的炎症過程……靜脈注射免疫球蛋白可能[對]抑制巨噬細胞產生影響，”納特說。這種稱為 IVIg 的治療方法包含蛋白質和抗體的混合物，可以減輕過度活躍的免疫反應。

IVIg 也可用於阻斷自身抗體。納特說，一種名為利妥昔單抗的療法，靶向產生抗體的 B 細胞，為許多自身抗體介導的綜合徵提供了“一種經過時間考驗的療法”。另一種策略是使用皮質類固醇來完全抑制免疫活動，儘管這些藥物只能在有限的時間內使用。“這是一種大錘式的方法，你可以看看它是否會產生影響。至少它可以讓你知道，是的，這是一種免疫介導的現象，現在我們需要找到一種更好的方法來靶向它，”納特說。

如果病毒確實以某種形式滯留，抗病毒藥物可能會清除它，這可能有助於解決神經系統症狀。這就是科學家們正在進行的急性 COVID 抗病毒藥物 Paxlovid 臨床試驗的希望。

與慢性疲勞的聯絡？

病毒感染後綜合徵已被記錄了一個多世紀，在感染 HIV 到流感等病毒後出現。愛潑斯坦-巴爾病毒 (Epstein-Barr virus) 會引起單核細胞增多症，它是與一種稱為肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合徵 (ME/CFS) 的疾病相關的幾種病毒之一，據估計，美國至少有 150 萬人患有這種疾病。ME/CFS 與“長新冠”驚人地相似，症狀包括免疫系統失調、疲勞和認知功能障礙。“我們看到的一種模式是，患者肯定符合 ME/CFS 的標準。這是我們在‘長新冠’患者中一直看到和治療的情況，”皮特曼說。ME/CFS 可能很嚴重，有些人會喪失活動能力並臥床不起。

納特也研究 ME/CFS，他說“我們認為它們在機制上是相關的。”研究人員懷疑，ME/CFS（像某些“長新冠”病例一樣）可能是自身免疫性的，自身抗體會使免疫系統保持啟用狀態。ME/CFS 一直難以研究，因為它通常在輕度感染後很久才出現，因此很難確定病毒觸發因素。但納特說，對於“長新冠”，“優勢在於我們確切地知道是什麼開始了這一過程，並且你可以在 [ME/CFS 樣症狀] 發展的早期發現病例。”對於患 ME/CFS 多年的人，“它已經造成了損害，而且很難逆轉。”納特推測，對於“長新冠”，如果醫生能夠在疾病早期研究患者，他們將有更好的機會逆轉這一過程。

託格森希望研究人員最終會因為 COVID 而更好地瞭解 ME/CFS。“與以往任何其他傳染病相比，COVID 在我們擁有它的這段時間內得到了更仔細的研究，並採用了更好的技術。我認為我們將學到一些適用於其他由感染驅動，然後是自身免疫過程驅動的炎症性疾病的東西。”

團隊治療

Ghormley 在患病數月後，在加州大學洛杉磯分校醫療中心 (UCLA Health) 的“長新冠”診所尋求治療，該診所是美國為患有此綜合徵的人群提供的少數綜合性、多學科專案之一。即使她的症狀根植於神經系統功能障礙，她也需要一系列醫學專家來治療它們。該診所是從一個旨在協調醫療複雜 COVID 患者護理的專案發展而來的，其主任妮莎·維斯瓦納坦 (Nisha Viswanathan) 說，她是一位內科醫生和初級保健醫生。在對 COVID 患者進行幾個月的隨訪後，她意識到“我們有一群仍然有症狀的患者。人們對這種情況一無所知；我們只是想看看我們能為他們提供什麼。”維斯瓦納坦和其他人召集了加州大學洛杉磯分校醫療中心的肺病學、心臟病學、神經病學、精神病學和其他專業的醫生，每兩週舉行一次會議，討論個別病例和總體趨勢。

在加州大學洛杉磯分校醫療中心，皮特曼協調 Ghormley 的治療。他說，跨學科團隊對於讓患者獲得儘可能好的護理至關重要。“通常有很多症狀，”有些患者在到達之前已經看過多位專家，但不一定是合適的專家。他說，作為“長新冠”初級保健提供者，“我們進行初步檢查，並將他們送到合適的人那裡。”對於 Ghormley 來說，提供者名單包括皮特曼，以及神經科醫生、肺病學家、心臟病專家、精神科醫生、創傷諮詢師、風溼病學家和婦科醫生。

皮特曼說，團隊合作對於試圖瞭解一種全新疾病的醫生來說也至關重要。“從幾乎一無所知到現在略知一二，這是一個非常有趣的旅程，我們每天、每週、每月都在學習更多，”他說。“‘長新冠’這個術語‘是一個總稱，我認為在這個總稱下有多種疾病。’”皮特曼說，儘管每位“長新冠”患者都是獨一無二的，“但我們開始看到模式正在形成。對於 Ghormley，我們看到了自主神經功能障礙的模式，我們經常看到這種情況。”

自主神經功能障礙會損害自主神經系統，這是一個從大腦或脊髓分支出來並延伸到全身的神經網路，控制著心跳、呼吸、出汗和血管擴張等無意識功能。對於 Ghormley 來說，像許多“長新冠”患者一樣，自主神經功能障礙表現為體位性直立性心動過速綜合徵，或 POTS。該綜合徵包含一系列症狀，包括心率加快——尤其是在站立時——和疲勞，並且可能導致腸道和膀胱不規律。POTS 也可能是 PEM 帶來的疲勞的組成部分。儘管症狀可能看起來會影響身體，但它們源於神經系統功能障礙。

Ghormley 的自主神經功能障礙導致她在家附近的加州大學洛杉磯分校診所就診心臟病專家梅加·阿加瓦爾 (Megha Agarwal)。許多醫生不熟悉 POTS，但阿加瓦爾對此特別敏感，因為她在 COVID 爆發前就在一些患者身上看到過這種情況。“神經系統失調，很多事情都可能導致它：一些癌症療法、病毒、自身免疫性疾病。”阿加瓦爾在 2020 年秋季就診斷出 Ghormley 患有 POTS，當時人們對“長新冠”知之甚少。現在她認為“POTS 確實是‘長新冠’在許多患者身上引起的原因”。幸運的是，阿加瓦爾說，有一些醫療干預措施可以提供幫助。

心動過速——POTS 中的 T——會導致心跳加速，除了給心臟本身帶來壓力外，還會導致疲憊和疲勞。稱為 β-受體阻滯劑（針對它們在心臟中關閉的 β-腎上腺素受體）的藥物可以降低心率並改善症狀。“當心率得到控制時，不僅泵功能得到改善，”阿加瓦爾說，“[而且人們的]精力會提高，疲勞會消失，有時精神也會更清晰。”對於像 Ghormley 這樣的一些患者，β-受體阻滯劑是不夠的，因此阿加瓦爾添加了一種名為伊伐佈雷定的藥物。“這有點超適應症用藥，但目前正在積極研究”用於治療 POTS。對於 Ghormley 來說，這種組合帶來了真正的改善，“所以現在當她只是坐下、站起來工作或洗澡時，她感覺不像跑了波士頓馬拉松，”阿加瓦爾說。

Ghormley 最難忍受的症狀之一是她的腦霧，這是一個涵蓋一系列認知問題的統稱，這些問題使她難以正常生活。在 Ghormley 工作的日子裡，她的精神科醫生會給她開阿得拉爾 (Adderall)，這是一種用於治療注意力缺陷多動障礙的興奮劑，可以幫助她集中注意力並保持專注。Ghormley 說，這“有很大的幫助”。

Ghormley 讚揚她的醫生，尤其是阿加瓦爾，在深入挖掘她的症狀方面做了偵探工作。“沒有人瞭解它，但每個人都聽取了我的意見，”Ghormley 說。也許是因為她是一名醫學領域的專業人士，所以沒有人“把我打發走”。

這對於“長新冠”患者來說是不尋常的，他們中的許多人是女性，經常被醫生駁回，醫生懷疑她們的抱怨是真實的。“患者只是感覺沒有被傾聽，”維斯瓦納坦說。“我有一位患者告訴我一切，之後，我只是說，‘這對你來說一定很艱難。我想讓你知道，你所感受到的一切都是真實的，我見過很多像你這樣的患者。’她開始哭了。她說，‘沒有人告訴我這些。我無法告訴你我被告知這是我想象出來的多少次了。’”

除了藥物外，包括物理療法在內的其他型別的療法也有助於改善某些症狀。但是，經歷 PEM 的人在使用運動療法時面臨著特殊的挑戰。皮特曼說，勞累會使這些患者感覺更糟。“我們不希望患者完全不運動，但有時他們正在做的運動型別可能會加劇他們的症狀。”他指出，PEM 通常會襲擊年輕、以前健康的人，他們會說，“‘我需要鞭策自己，’然後他們做得太過分，情況變得更糟。我們的工作是嘗試找到中間點，然後隨著時間的推移保持一致，這樣他們就不會進一步失調，但他們也不會出現 PEM，PEM 已被證明會讓他們倒退。”

漫長的征程

皮特曼說，一些患者“期望他們會來，並在一個月內恢復正常。重新設定這些期望可能非常具有挑戰性。你必須非常善解人意，因為人們的生活已經完全改變了。”但是，當患者能夠適應新的常態時，有時他們的生活質量會得到顯著提高。儘管如此，他說，“患者有很多問題，我無法引導他們走生理途徑。我可以告訴他們存在神經炎症，可能存在自身免疫，但我們仍然沒有答案。有時我們很難接受，患者也很難接受我們只能盡力而為。”

維斯瓦納坦說，許多人受益於減少他們積累的各種治療方法。有些人變得非常絕望，他們會嘗試從補充劑到超適應症藥物，再到網際網路上未經測試的藥劑等任何東西。她說，停止使用這些有時會導致症狀改善。

心理護理和支援團體可以提供幫助。拉夫雷茨基補充說，“生活方式的選擇可以在改善方面發揮巨大作用”，特別是更好的睡眠習慣和使用呼吸練習來控制焦慮。她告訴人們，如果患者和臨床醫生找到正確的工具，他們的身體可以自愈。

維斯瓦納坦說，這是否對所有人都是如此還有待觀察。“我們看到許多患者隨著時間的推移而好轉。我有些患者的症狀在一年內消失了，或者它們消失了，偶爾又會復發。”但她說，對於某些人來說，“它可能會持續很多年。”

“我們可能會在未來幾十年內解決這個問題，”維斯瓦納坦說。“COVID 不會消失那麼多，而我們只是會習慣與之共存，但這部分意味著人們將繼續發展為‘長新冠’。”

疫苗接種似乎可以降低患“長新冠”的風險。但 2022 年 5 月發表在《自然醫學》(Nature Medicine) 雜誌上的一項研究表明，保護作用雖然真實，但並不像人們可能希望的那麼好。對美國退伍軍人事務部電子健康記錄的調查研究了隨後被感染的接種疫苗人群中相對較小的一部分。他們患“長新冠”的可能性僅比未接種疫苗的人低 15%。皮特曼說，“這些患者可能會出現一到兩年或更長時間的症狀，因此每個月你都會積累更多的患者。即使減少了 15%，患者總數仍在增長和爆炸式增長。”專家一致認為，避免患上“長新冠”的最佳方法是根本不感染 COVID。

該綜合徵仍然籠罩著許多醫學上的不確定性。患者可能存在迄今為止研究過的一種或多種問題： “長新冠”可能是由持續存在於大腦或神經系統其他部位的病毒顆粒引起的。或者它可能是一種自身免疫性疾病，在病毒消失後長期存在。可能過度活躍的免疫細胞繼續擾亂神經系統和附近的血管。幸運的是，越來越強的識別特定問題的能力正在幫助臨床醫生改進治療方法，從而為患者提供最佳的康復機會。

儘管 Ghormley 說她的護理顯著改善了她的症狀，並使她能夠“再次做一些正常的事情”，但她仍然會經歷發作，這使她連續數週無法工作。去年有一天，她漏服了一劑心臟藥物，並在南加州的高溫下跑了一趟塔吉特百貨 (Target)。“我回到家，基本上就倒在了走廊裡，”她說，即使幾個月後，情況仍然“失控。如果我試圖四處走動，我的腿就會發軟。”最令 Ghormley 沮喪和恐懼的是她症狀的不可預測性。“它們變化很大；有些是可以控制的，有些是使人衰弱的。一種情況會好轉，另一種情況又會復發。我一直希望情況會好轉，但我只是不知道。”