在科學家們關於地球生命如何起源的推測中，蛋白質通常退居 RNA 分子之後。然而，一個新的計算模型描述了早期生物聚合物如何生長到足夠長以摺疊成有用的形狀，這可能會改變這種狀況。如果該模型成立，並且現在正在指導實驗室實驗進行驗證，那麼它可能會重新確立蛋白質作為原始自我複製生物分子的聲譽。
對於研究生命起源的科學家來說，最偉大的先有雞還是先有蛋的問題之一是：先出現的是蛋白質還是核酸，如 DNA 和 RNA？大約四十億年前，基本的化學構件產生了更長的聚合物，這些聚合物具有自我複製和執行生命必需功能的能力：即儲存資訊和催化化學反應。在生命歷史的大部分時間裡，核酸負責前一項工作，蛋白質負責後一項工作。然而，DNA 和 RNA 攜帶製造蛋白質的指令，而蛋白質提取並複製這些指令作為 DNA 或 RNA。哪一個最初可以獨自處理這兩項工作？
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幾十年來，最受青睞的候選者一直是 RNA——特別是自 1980 年代發現 RNA 也可以像蛋白質一樣摺疊並催化反應以來。後來的理論和實驗證據進一步支援了“RNA 世界”假說，即生命起源於 RNA，而 RNA 可以催化更多 RNA 的形成。
但 RNA 也非常複雜且敏感，一些專家懷疑它是否能在前生物世界的惡劣條件下自發產生。此外，RNA 分子和蛋白質都必須採取長而摺疊的鏈的形式才能發揮其催化作用，而早期環境似乎會阻止核酸或氨基酸鏈變得足夠長。
肯·迪爾和伊麗莎維塔·古謝娃，來自紐約州立大學石溪分校，與加利福尼亞州勞倫斯伯克利國家實驗室的羅納德·祖克曼一起，在今年夏天的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上提出了一種可能的解決方案。作為模型，他們的模型非常簡單。迪爾在 1985 年開發了該模型，以幫助解決“蛋白質摺疊問題”，該問題涉及蛋白質中氨基酸序列如何決定其摺疊結構。他的疏水-極性 (HP) 蛋白質摺疊模型將 20 種氨基酸視為兩種型別的亞基，他將其比作項鍊上不同顏色的珠子：藍色、親水珠子（極性單體）和紅色、疏水珠子（非極性單體）。該模型可以將這些珠子的鏈按順序沿著二維晶格的頂點摺疊，很像將它們放置在棋盤的相鄰方格上。給定珠子最終佔據哪個方格取決於紅色疏水珠子聚集在一起的趨勢，以便它們可以更好地避開水。
迪爾是一位生物物理學家，他在 1990 年代一直使用這種計算來回答有關蛋白質序列的能量景觀和摺疊狀態的問題。直到最近，他才想到將該模型應用於早期地球——以及從前生物化學到生物學的轉變。“化學不是利己的，而生物學是，”迪爾說。“這種利己性的最初種子是什麼？”
他認為答案在於可摺疊聚合物，或稱摺疊體。使用他的模型，他生成了一組疏水性和極性單體的排列組合：長度最多為 25 個珠子的所有可能的紅色和藍色項鍊的完整分類。這些序列中只有 2.3% 摺疊成緊湊的摺疊體結構。而其中只有 12.7%——僅佔原始集合的 0.3%——摺疊成在其表面暴露疏水性紅色珠子區域的構象。
這個區域可以作為漂浮在附近的序列的疏水部分的有吸引力的、粘性的著陸墊。如果單個紅色珠子和紅色尾鏈同時落在疏水區域上，則熱力學有利於兩個序列連線在一起。換句話說，該區域充當延長聚合物的催化劑，將這些反應速度提高多達十倍。迪爾說，儘管這種速率提高很小，但意義重大。
自催化摺紙
大多數延長的聚合物只是繼續前進。但少數最終摺疊，甚至有些具有與原始催化劑一樣的疏水區域。當這種情況發生時，具有著陸墊的摺疊分子不僅繼續形成越來越多的長聚合物，而且它們還可以最終構成所謂的自催化集合，其中摺疊體直接或間接地催化自身副本的形成。有時，兩個或多個摺疊體可以進行相互催化，透過增強彼此形成的反應。儘管這種集合很少見，但這些分子的數量會呈指數增長，並最終接管前生物湯。“這就像點燃一根火柴並引發森林火災，”迪爾說。
“這就是它的全部魔力，”他補充說，“一個小事件將其自身槓桿化為更大的事件的能力。”
而啟動這個過程所需要的只是特定的疏水性和極性成分序列，他的模型可以預測這些序列。“迪爾的模型表明你只需要這兩種性質，”維也納大學理論化學家和榮譽教授彼得·舒斯特說。“這是一個美麗的理論結果。”
“它讓人懷疑基於 RNA 世界假說的生命起源願景，”美國宇航局計算天體生物學和基礎生物學中心主任安德魯·波霍里爾說。對他和其他一些科學家來說，蛋白質似乎是“更自然的起點”，因為它們比核酸更容易製造。波霍里爾認為，在生命最早的雛形中發現的資訊儲存系統不如現代細胞中基於核酸的系統先進。
“人們不喜歡蛋白質優先假說，因為我們不知道如何複製蛋白質，”他補充說。“這是一個試圖表明，即使你不能像複製 RNA 那樣真正複製蛋白質，你仍然可以建立和進化一個沒有那種精確資訊儲存的世界。”
這種富含資訊的肥沃環境可能隨後變得更歡迎 RNA 的出現。由於 RNA 在自催化方面會更好，因此從長遠來看，它會受到自然選擇的青睞。“如果你從一個更簡單的模型[如迪爾的模型]開始，像 RNA 這樣的東西可能會在稍後出現，並且它將成為生產遊戲中的贏家，”以色列魏茨曼科學研究所的一位基因組學研究員多隆·蘭塞特說，他一直在研究他自己的基於簡單化學的模型。
用類肽尋求證據
當然，這一切的關鍵在於實際實驗。“所有追溯到 25 億到 30 億年前的事情都是推測，”德國明斯特威斯特伐利亞威廉大學分子進化教授埃裡希·博恩伯格-鮑爾說。他將迪爾的工作描述為“真正的概念驗證”。如果該模型真的要與 RNA 世界假說進行一場良好的戰鬥，那麼它仍然需要針對其他理論模型和實驗室的實驗研究進行測試。否則，“這就像物理學家[假設]奶牛是完全彈性的球形物體的笑話，”德國馬克斯·普朗克發育生物學研究所蛋白質進化系主任安德烈·盧帕斯說，他相信 RNA-肽世界，其中兩者共同進化。“任何意義最終都來自經驗方法。”
這就是為什麼迪爾在PNAS論文上的合著者之一祖克曼已經開始從事一個他希望能夠證實迪爾假說的專案。
二十五年前，大約在迪爾提出他的 HP 蛋白質摺疊模型的時候，祖克曼正在開發一種合成方法來建立稱為類肽的人工聚合物。他使用這些非生物分子來製造模擬蛋白質的材料。現在他正在使用類肽來測試 HP 模型的預測，方法是檢查序列如何摺疊以及它們是否會成為良好的催化劑。祖克曼說，在這個實驗過程中，他和他的同事將測試數千個序列。
這肯定會是混亂和困難的。迪爾的 HP 模型高度簡化，並且沒有考慮到許多複雜的分子細節和化學相互作用，這些細節和相互作用是真實生活的特徵。“這意味著我們將遇到模型無法看到的原子級現實，”祖克曼說。
其中一個現實可能是，一對摺疊體將聚集而不是催化彼此的產生。對迪爾假說持懷疑態度的人擔心，疏水區域會更容易相互作用，而不是與其他聚合物鏈相互作用。但根據波霍里爾的說法，聚集的可能性並不自動意味著迪爾關於需要這些疏水區域來啟動自催化的說法是錯誤的。“現代酶不僅僅是光滑的球。酶包含有助於催化過程的裂縫，”他解釋說。如果摺疊體透過它們的著陸墊發生聚集，則由此產生的結構也可能具有這些特徵。
“即使這看起來不太可能，科學也必須考慮所有假設，”博恩伯格-鮑爾補充說。“這就是迪爾正在做的事情。”
至少目前，RNA 世界假說仍然佔據主導地位。儘管如此，迪爾和祖克曼對進一步的研究將產生什麼結果仍然持樂觀態度。迪爾計劃使用該模型來研究有關生命起源的其他問題，包括遺傳密碼是如何以及為何產生的。祖克曼希望這項研究——除了證實（或駁斥）迪爾的計算結果外——還將幫助他製造可以用作藥物輸送工具、合成抗體或診斷工具的摺疊體。
“這個模型為像我這樣的實驗人員提供了一個起點，”祖克曼說。“它提出了尋找這些原始催化劑、展示它們如何工作、並說：這可能真的發生過的挑戰。”
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