艾滋病對新冠肺炎大流行的啟示

“我們現在正參與到人類與微生物之間歷史性戰鬥的又一次致命事件中。這些戰鬥塑造了人類進化和歷史的程序。我們已經看到了我們對手的面孔，在這種情況下，它是一種微小的病毒。” 1985年9月26日，我在美國參議院小組委員會作證時說了這些話。我當時談論的是艾滋病毒，但我今天也可以對我們正在面臨的冠狀病毒說同樣的話。

像所有病毒一樣，冠狀病毒是程式碼破解專家。 SARS-CoV-2 肯定破解了我們的程式碼。將這種病毒視為一臺智慧生物機器，不斷執行 DNA 實驗，以適應其棲息的生態位。這種病毒造成了大流行，很大程度上是因為它利用了我們人類最脆弱的三個方面：我們的生物防禦、我們的社會行為聚集模式以及我們暗流湧動的政治分歧。

未來幾年和幾十年，對抗將如何展開？死亡、持續疾病、傷害和其他損傷方面的人類代價將是什麼？新的疫苗和療法在控制甚至根除病毒方面將有多有效？

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沒有人能說清。但是，與艾滋病毒（導致艾滋病的 人類免疫缺陷病毒）的長期鬥爭中的幾個教訓表明，未來可能會發生什麼。 HIV/AIDS 是人類遇到的最嚴重的災難之一。作為程式碼破解者，艾滋病毒是專家。到 2019 年底，全球死於該病毒的人數約為 3300 萬人。總共有 7600 萬人被感染，科學家估計每年還有 170 萬人感染該病毒。

然而，我們必須讚賞我們的科學防禦所取得的成就。在目前近 3800 萬艾滋病毒/艾滋病患者中，有 2500 萬人正在接受全面的抗逆轉錄病毒治療，這些治療可以預防疾病並很好地抑制病毒，以至於他們不太可能將其傳播出去。我敢打賭，另外 2500 萬或更多感染從未發生過，主要是在撒哈拉以南非洲，因為這些治療方法在大多數國家/地區變得可用。

從對抗艾滋病的這場史詩般的戰爭中，醫生、病毒學家、流行病學家和公共衛生專家吸取了重要的教訓，我們可以將其應用於我們目前正在進行的戰鬥。例如，我們看到疫苗永遠不是保證，但治療可能是我們最重要的武器。我們發現人類行為在任何抗擊疾病的努力中都起著至關重要的作用，我們不能忽視人性。我們還看到，利用在早期疫情爆發期間獲得的知識和工具至關重要——只有當我們繼續為大流行之間的研究提供資金時，這種策略才有可能實現。

疫苗挑戰

早期對艾滋病毒在我們體內行為方式的觀察表明，疫苗之路將漫長而充滿挑戰。隨著疫情的蔓延，我們開始追蹤感染者體內的抗體水平和 T 細胞（對抗入侵者的白細胞）。兩者的高水平表明，患者正在產生令人難以置信的活躍免疫反應，比我們見過的任何其他疾病都更強烈。但是，即使以最高能力工作，人體的免疫系統也永遠不夠強大，無法完全清除病毒。

與速戰速決的脊髓灰質炎病毒（在感染後會引發長期免疫力）不同，艾滋病毒是一種“抓住並保留”的病毒——如果您被感染，病原體會留在您的體內，直到它破壞免疫系統，使您對輕微感染也毫無防禦能力。此外，艾滋病毒不斷進化——一個精明的對手，尋求逃避我們免疫反應的方法。雖然這並不意味著疫苗是不可能的，但這肯定意味著開發疫苗，尤其是在 1980 年代病毒爆發時，並非易事。“不幸的是，沒有人能確定艾滋病疫苗是否能夠研製出來，”我在 1988 年向艾滋病毒流行病總統委員會作證時說。“這並不是說研製這種疫苗是不可能的，只是我們不確定會成功。” 30 多年後，仍然沒有有效的疫苗來預防艾滋病毒感染。

從我們對 SARS-CoV-2 的觀察來看，它與我們的免疫系統以複雜的方式相互作用，在某些行為上類似於脊髓灰質炎，而在另一些行為上類似於艾滋病毒。我們從近 60 年對冠狀病毒的觀察中瞭解到，人體的免疫系統可以清除它們。對於 SARS-CoV-2 來說，情況似乎也是如此。但是，引起普通感冒的冠狀病毒，就像艾滋病毒一樣，也有其訣竅。感染其中一種病毒似乎永遠不會對同一病毒株的再次感染或症狀產生免疫力——這就是為什麼相同的感冒病毒每個季節都會捲土重來的原因。這些冠狀病毒不是像脊髓灰質炎那樣的速戰速決病毒，也不是像艾滋病毒那樣的抓住並保留病毒。我稱它們為“得到並忘記”的病毒——一旦清除，您的身體往往會忘記它曾經對抗過這個敵人。早期對 SARS-CoV-2 的研究表明，它的行為可能很像它的同類，會引發短暫的免疫保護。

SARS-CoV-2 疫苗之路可能充滿障礙。雖然一些新冠肺炎患者會產生可以清除病毒的中和抗體，但並非所有人都會產生。疫苗是否會在所有人身上刺激產生這種抗體仍然未知。此外，我們不知道這些抗體能保護人們免受感染多久。我們可能需要兩三年才能獲得資料來告訴我們結果，並對結果有任何信心。

另一個挑戰是這種病毒如何進入人體：透過鼻粘膜。目前正在開發的任何新冠肺炎疫苗都沒有顯示出能夠預防透過鼻子感染的能力。在非人類靈長類動物中，一些疫苗可以有效地阻止疾病擴散到肺部。但是，這些研究並沒有告訴我們太多關於同一種藥物在人類中的作用；我們物種的疾病與猴子的疾病非常不同，猴子不會明顯生病。

我們在艾滋病毒方面瞭解到，完全阻止病毒進入的嘗試效果不佳——對於艾滋病毒是這樣，對於包括流感甚至脊髓灰質炎在內的許多其他病毒也是如此。疫苗更像是火災警報器：它們不是防止火災爆發，而是在火災發生後呼叫免疫系統尋求幫助。

世界的希望寄託在新冠肺炎疫苗上。科學家似乎很可能會在今年某個時候宣佈“成功”，但成功並不像聽起來那麼簡單。在我寫作時，俄羅斯官員報告稱已批准一種新冠肺炎疫苗。它會有效嗎？它會安全嗎？它會持久嗎？沒有人能夠在短期內，甚至可能在至少幾年內，為任何即將推出的疫苗提供令人信服的答案。

自 1980 年代以來，我們在分子生物學工具方面取得了顯著進步，但藥物開發中最慢的部分仍然是人體試驗。儘管如此，為艾滋病毒/艾滋病研究建立的基礎設施正在加速當前的測試過程。全球有 3 萬名志願者參與了美國國立衛生研究院為研究新的艾滋病毒候選疫苗而建立的網路，這些網路也被用於新冠肺炎疫苗的初步測試。

當醫生治療可能死亡的患者時，他們願意冒著藥物可能使患者生病但仍然可以挽救其生命的風險。但是，醫生不太願意這樣做來預防疾病；對患者造成更大傷害的可能性太高。這就是為什麼幾十年來，預防艾滋病毒感染的疫苗的探索遠遠落後於艾滋病毒治療藥物的開發。

專注於治療

這些藥物現在是令人難以置信的成功故事。

第一組艾滋病毒藥物是核酸抑制劑，稱為鏈終止劑藥物。當病毒將其病毒 RNA 複製到 DNA 中時，它們會插入額外的“鏈終止”核苷酸，從而阻止 HIV DNA 鏈的延長。

到 1990 年代，我們在患者暴露後不久就更好地使用藥物組合來控制艾滋病毒感染。第一種藥物 AZT 立即應用於意外被受汙染血液針刺傷的醫護人員。它還用於減少母嬰傳播。例如，當時對患有艾滋病的母親進行的產前治療使感染嬰兒的出生人數減少了多達三分之二。如今，聯合化療將母嬰傳播降低到無法檢測到的水平。

下一組藥物是蛋白酶抑制劑，其中一種是我幫助開發的。第一種於 1995 年推出，並與其他藥物聯合用於治療患者。這些藥物抑制病毒蛋白酶，該酶負責病毒短活性成分中較長的蛋白質前體。但是，這些藥物以及抑制病毒聚合酶（有助於產生病毒 DNA）的藥物存在一個根本問題。我們的身體也使用蛋白酶進行正常運作，我們需要聚合酶來複制我們自己的核酸。抑制病毒蛋白質的相同藥物也會抑制我們自己的細胞。藥物抑制病毒靶標的濃度與藥物損害人類蛋白質的濃度之間的差異稱為治療指數。治療指數為您提供了藥物在不引起不必要副作用的情況下有效對抗病毒的視窗。對於所有聚合酶和蛋白酶抑制劑而言，該視窗都相當狹窄。

現在艾滋病治療的黃金標準稱為抗逆轉錄病毒療法——基本上患者服用至少三種不同藥物的混合物，這些藥物以不同的方式攻擊艾滋病毒。該策略基於我們早期在抗擊癌症方面取得的成功。在 1970 年代後期，我在哈佛大學達納-法伯癌症研究所建立了一個實驗室，以開發治療癌症患者的新藥。隨著時間的推移，癌症對單一藥物產生了耐藥性，但藥物組合在減緩、阻止或殺死癌症方面是有效的。我們將聯合化療的相同經驗應用於艾滋病毒。到 1990 年代初期，第一批聯合艾滋病療法正在挽救艾滋病毒感染者的生命。如今，感染遠非過去那樣的死刑判決——患者現在幾乎可以不受艾滋病毒的影響而生活，對預期壽命的影響相對較小。

我們已經知道，對單一藥物的耐藥性將困擾新冠肺炎的治療。我們在早期的實驗室研究中已經看到，對單一抗 SARS-CoV-2 藥物的耐藥性迅速發展。就像艾滋病和癌症一樣，我們需要藥物組合來治療這種疾病。生物技術和製藥行業現在的目標是開發一系列高效且特異性的藥物，每種藥物都針對病毒的不同功能。對艾滋病毒數十年的研究已經指明瞭方向，並使我們對最終的成功充滿信心。

人類行為

在試圖理解和對抗艾滋病流行病時，醫生和病毒學家羅伯特·雷德菲爾德（他現在是疾病控制與預防中心主任）和我在 1980 年代初期成為了好朋友。我們很快了解到，雖然全球許多政客拒絕承認艾滋病毒對其人口構成威脅，但軍隊卻是個例外。幾乎所有國家都認為艾滋病對軍隊和軍事戰備構成嚴重危險，並且可能大量消耗未來的軍事資金。他們的觀點是，“讓我們不要自欺欺人，假裝士兵是聖人。他們不是。他們是人類。” 當時在沃爾特·裡德陸軍醫療中心的雷德菲爾德幫助設計和管理了一項計劃，對整個美國軍方部隊進行艾滋病毒感染檢測（儘管這項檢測的後果存在爭議，並且檢測呈陽性的新兵被禁止服役）。

當時沒有有效的藥物；這種疾病導致超過 90% 的感染者死亡。當對已婚夫婦進行檢測時，如果一方感染而另一方未感染，醫生會以最強烈的措辭建議他們使用安全套。我很震驚地得知，只有不到三分之一的人遵守了這一建議。“如果人們對與丈夫或妻子發生無保護性行為的致命危險沒有反應，我們就真的有麻煩了，”我想。在接下來的五年裡，超過四分之三的未感染伴侶感染了艾滋病毒。

我一直將這種經驗作為指導，用希望對抗現實。人類的性行為——對性和身體連線的渴望——深深地根植於我們的本性。我在 1980 年代就知道，人們不太可能在很大程度上改變他們的性行為。在 19 世紀，每個人都知道梅毒是如何傳播的，而且這是一種嚴重的疾病。然而，在 20 世紀初，梅毒仍然感染了至少 10% 到 15% 的美國公民。這不是因為人們不知道如何感染梅毒；而是因為他們沒有相應地改變自己的生活方式。

新冠肺炎也存在類似的性動態，但通常被忽視。這是將人們趕出家門並進入酒吧和聚會場所的部分原因。任何渴望啤酒的人都可以在自己安全的家中解渴，但其他慾望，尤其是當一個人年輕、單身且獨自生活時，就不那麼容易滿足了。我們的公共衛生策略不應忽視這一事實。

我們在艾滋病毒流行期間學到的幫助年輕人改變行為的相同教訓也適用於今天的新冠肺炎：瞭解您的風險，瞭解您的伴侶並採取必要的預防措施。許多年輕人錯誤地認為，即使他們被感染，也不會病得很重。這種看法不僅不真實，而且即使是無症狀感染者也可能遭受嚴重的、持久的損害。但是，人們對風險的瞭解越多——尤其是年輕人——他們就越有可能採取必要措施來保護自己和他人。我們在艾滋病方面看到了這種情況。

資金

當我詢問世界專家他們對 SARS-CoV-2 或任何其他冠狀病毒的詳細分子生物學瞭解多少時，他們沒有給出他們應該給出的那種答案。為什麼？因為在第一次 SARS（嚴重急性呼吸綜合徵）大流行消退後，以及在 MERS（中東呼吸綜合徵，也是由冠狀病毒引起的）爆發後的幾年裡，當它似乎可控時，政府和行業在 2006 年停止了對冠狀病毒研究的資助。各地的資助機構，不僅在美國，而且在中國、日本、新加坡、香港和中東——受 SARS 和 MERS 影響的國家——都低估了冠狀病毒的威脅。儘管許多與 SARS 和 MERS 近距離作戰的人發出了明確、持續、高聲的警告，但資金卻枯竭了。有希望的抗 SARS 和 MERS 藥物的開發（可能對 SARS-CoV-2 也有效）因缺乏資金而半途而廢。

截至 8 月中旬，全球已有 776,000 人死亡，2200 萬人感染，我們有充分的理由加快資助。美國在去年春天迅速打開了資金閘門，用於研究以加速疫苗和藥物的發現。但這會足夠嗎？

我們從艾滋病毒危機中瞭解到，建立已有的研究管道非常重要。 1950 年代、1960 年代和 1970 年代的癌症研究為艾滋病毒/艾滋病研究奠定了基礎。政府響應公眾的擔憂，在那些十年中大幅增加了癌症研究的聯邦資金。這些努力最終促成了國會於 1971 年批准理查德·尼克松總統的《國家癌症法》。這項為癌症研究提供的 16 億美元承諾，相當於今天的 100 億美元，為我們在 1980 年代識別和了解艾滋病毒構建了所需的科學基礎，當然，當時沒有人知道這種回報即將到來。

在 1980 年代，里根政府不想談論艾滋病，也不想為艾滋病毒研究投入大量公共資金。羅納德·里根總統第一次就艾滋病發表重要講話是在 1987 年。在他的第一屆政府中，艾滋病毒研究的資金很少；很少有科學家願意將他們的職業生涯押在破譯分子生物學上。然而，一旦演員洛克·哈德森身患重病的訊息傳出，參議院共和黨黨鞭特德·史蒂文斯就與民主黨參議員特德·肯尼迪、演員伊麗莎白·泰勒、我和其他幾個人一起有效地開展競選活動，在 1986 財年預算中為艾滋病研究增加了 3.2 億美元。參議院共和黨領袖巴里·戈德華特、傑西·赫爾姆斯和約翰·華納支援我們。資金到位了，優秀的科學家也加入了。我幫助設計了第一個由國會資助的艾滋病研究計劃，與安東尼·福奇（Anthony Fauci）合作，這位醫生現在領導著我們國家抗擊新冠肺炎的鬥爭。（如果說世界上有一個人為預防和治療艾滋病做出了最大貢獻，那個人就是福奇。）

1980 年代與現在的一個不同之處在於，當共和黨國會議員未能採取必要措施抗擊全球疾病時，他們更願意站出來反對總統和白宮工作人員。例如，史蒂文斯認為，他的職責是儘可能保護美國陸軍和軍隊其他部門以及特勤局免受艾滋病毒感染。他幫助在國防預算內轉移了 5500 萬美元，指定用於篩查新兵是否感染艾滋病毒/艾滋病。

自艾滋病毒被發現以來的過去 36 年裡，我們的病毒和藥物研究工具包得到了極大的改進。這是我相信我們將在明年（如果不是更快的話）獲得有效的抗病毒藥物來治療新冠肺炎感染的原因之一。在 1980 年代和 1990 年代需要 5 年或 10 年才能完成的事情，現在在許多情況下可以在 5 個月或 10 個月內完成。我們可以快速識別和合成化學物質，以預測哪些藥物會有效。我們可以進行冷凍電子顯微鏡檢查以探測病毒結構，並在幾周內模擬分子與分子之間的相互作用——這在過去需要數年時間。教訓是，在資助抗病毒研究方面永遠不要放鬆警惕。如果不是我們在早期病毒戰役中取得的分子生物學成果，我們就不可能戰勝新冠肺炎。我們這次學到的東西將在下一次大流行期間幫助我們，但我們必須保持資金的持續投入。

躍入黑暗

2019 年 11 月，我在中國武漢花了幾天時間，主持了美中健康峰會。在我們小組的主要關注點中，在中美貿易戰的陰影下，是對研究發現共享的限制的威脅。除此之外，那座美麗的城市度過了一段愉快的時光。

幾周後，回到紐約市的家中，我無法擺脫在武漢之行中感染的揮之不去的感冒病毒感染。（後來我的新冠肺炎抗體檢測呈陰性，但該結果並非最終結果。）我在中國的基金會負責人有一天給我打來電話，帶來了可怕的訊息。他的三位祖父母死於某種奇怪的病毒。“每個感染這種病毒的人都病得很重，”我 30 多歲的同事說。“一切都關閉了。我甚至不能參加祖父母的葬禮。”

幾周後，我從另一位同事那裡收到了一份生動的親身經歷，講述了中國如何積極應對疫情，這位同事剛剛從隔離酒店 14 天的隔離期中出來。他解釋說，當他從德國法蘭克福飛往上海的航班後排有一人檢測出冠狀病毒呈陽性時，接觸追蹤人員幾天後打電話給我的朋友，命令他隔離。他當時唯一的人際交往是與每天來消毒他的房間並放下飯菜的穿防護服的檢查員。

我們才剛剛開始瞥見新冠肺炎的長期代價可能是什麼。這是一種新病毒，因此我們將在幾年後才能更清楚地瞭解情況，但我們知道代價會非常高昂。我們幾乎沒有觸及冠狀病毒分子生物學的皮毛。我們的子孫後代將如何講述我們作為科學家和作為一個社會在控制這場大流行（我們 100 年來面臨的最嚴重的大流行）方面的成功和失敗？

科學躍入黑暗，躍入人類知識的最前沿。這就是我們開始的地方，彷彿身處洞穴深處，鑿開堅硬的石牆。你不知道會在另一邊發現什麼。有些人鑿了一輩子，最終只積累了一堆碎片。我們可能會面臨曠日持久的大流行，或者我們可能會幸運地很快獲得有效的治療方法和疫苗。但我們以前也曾經歷過這種情況，面對未知的病毒敵人，我們可以借鑑我們學到的教訓。這不是第一次全球性流行病，也不會是最後一次。