1966年的電影《神奇旅程》向觀眾展示了一個大膽的奈米技術應用於醫學的願景：透過神秘的方法，一組勇敢的醫生和他們的高科技潛艇被縮小到微小的尺寸，以便他們可以在受傷患者的血液中穿行，並清除他大腦中危及生命的血栓。在過去的40年裡，在製造越來越小的複雜裝置方面取得了巨大的進步，這讓一些人相信，這種形式的醫療干預是可能的，微型機器人將很快在每個人的血管中穿梭。事實上，在某些圈子裡，這種想法是如此認真地對待，以至於人們開始擔心這種技術的陰暗面：自我複製的奈米級自動裝置會不會失控並摧毀整個生物世界？
在我看來，大多數研究人員也認同，這些想法完全屬於科幻小說的範疇。儘管如此，奈米技術仍有可能增強生物醫學研究工具——例如，為發現藥物或揭示在各種條件下細胞中哪些基因集處於活躍狀態的實驗提供新型標記。此外，奈米級裝置可能在快速診斷篩查和基因測試中發揮作用，例如，旨在確定一個人對不同疾病的易感性或揭示患者癌症中哪些特定基因發生突變的測試。研究人員也在研究它們作為無創成像的改進造影劑和藥物輸送載體。這些新興技術可能不像一個血小板大小的拉奎爾·韋爾奇用雷射束炸開血栓那樣上鏡，但它們同樣引人注目，因為相比之下，它們為患者和研究人員帶來的好處是真實的。
奈米技術究竟如何做到所有這些事情？答案取決於人們的定義。可以說，所有的生物學都是奈米技術的一種形式。畢竟，即使是最複雜的生物也是由微小的細胞組成的，而這些細胞本身又是由奈米級的構成單元構成的：蛋白質、脂質、核酸和其他複雜的生物分子。但按照慣例，奈米技術一詞通常僅限於由半導體、金屬、塑膠或玻璃等人工製造的結構。一些奈米尺度的無機結構——例如微小的晶體——已經商業化，特別是作為造影劑。
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磁性吸引
大自然本身提供了一個在生物背景下這種無機晶體有用性的美麗例證：不起眼的磁性趨向細菌（magnetic-sensing bacteria）。這種生物生活在水體及其泥濘的底部，僅在水或沉積物中的一個深度才能茁壯成長。在這個位置之上，氧氣太豐富，不符合它們的喜好；之下，氧氣又太稀少。一個偏離正確水平的細菌必須游回去，因此，像它的許多同類一樣，這種微生物揮舞著鞭狀尾巴來推進。但是，當重力基本上對其沒有影響時，這個有浮力的細胞如何區分上下呢？
答案是，這種細菌內部固定著一條由大約 20 個磁性晶體組成的鏈，每個晶體的直徑在 35 到 120 奈米之間。這些晶體共同構成了一個微型指南針。由於地球的磁場在大多數地方是傾斜的（它不僅指向北方，而且在北半球也指向下方，在南半球也指向上方），因此磁性趨向細菌可以沿著磁場線向上或向下移動到其所需的目的地。
這個指南針是天然奈米級工程的奇蹟。首先，它是由完美的材料製成的——磁鐵礦或硫鐵礦，都是高磁性的鐵礦物。使用多個晶體也不是偶然的。在非常小的尺度上，磁性顆粒越大，保持磁化的時間就越長。但是，如果顆粒變得太大，它將自發地形成兩個磁化方向相反的獨立磁疇。這種晶體幾乎沒有整體磁化強度，因此不能成為非常有效的指南針磁針。透過用尺寸恰好可以作為穩定的單個磁疇存在的晶體構建指南針，這種細菌充分利用了它鋪設的每一絲鐵。有趣的是，當人們為硬碟儲存設計介質時，他們會遵循完全相同的策略，使用尺寸合適的磁性奈米晶體，使其既穩定又強大。
類似尺寸的人工磁性晶體可能很快會以一種新的方式為生物醫學研究服務。兩個研究小組，一個在德國，另一個在我的機構加州大學伯克利分校，正在探索使用磁性奈米粒子來檢測特定的生物實體，例如導致疾病的微生物。
他們的方法，像當今應用的許多技術一樣，需要合適的抗體，這些抗體可以與特定的目標結合。磁性粒子作為標記物被固定到選定的抗體分子上，然後將其應用於正在研究的樣品。為了檢測抗體是否已鎖定其目標，研究人員會施加一個強磁場（暫時磁化粒子），然後使用能夠檢測探針發出的微弱磁場的敏感儀器檢查標本。尚未與樣品對接的標記抗體在溶液中快速翻滾，因此不會發出磁訊號。但是，結合的抗體無法旋轉，並且它們的磁性標籤共同產生易於檢測的磁場。
由於未結合的探針不會產生訊號，因此這種方法無需通常用於此類分析的耗時的清洗步驟。這種實驗技術所展示的靈敏度已經優於標準方法，並且預計裝置的改進應很快將靈敏度提高數百倍。
儘管有這些優點，但磁性方法可能不會完全取代廣泛使用的用熒光標籤標記探針的做法，這種熒光標籤通常是一種有機分子，當被特定顏色的光激發時會發出特徵性的色調。顏色在各種診斷和研究程式中非常有用，例如當需要追蹤多個探針時。
現代電子世界也充滿了發光材料。例如，每個 CD 播放器都使用由無機半導體制造的固態雷射二極體發出的光來讀取光碟。想象一下，雕刻出一小片這種材料，大小與蛋白質分子相當。結果就是半導體奈米晶體，或者在業內稱為量子點。與奈米級磁性晶體一樣，這些微小的點可以為生物醫學研究人員提供很多幫助。
顧名思義，量子點將其特殊屬性歸功於量子力學的奇異規則，這些規則將原子中的電子限制在某些離散的能級上。有機染料分子僅吸收具有適當能量的光子，使其電子從靜止狀態上升到其可用的較高能級之一。也就是說，入射光必須具有完全正確的波長或顏色才能完成這項工作。當電子回落到較低的能級時，該分子隨後會發射一個光子。這種現象與體半導體中發生的情況截然不同，體半導體允許電子佔據兩個寬能帶。這種材料可以吸收各種顏色的光子（所有那些有足夠能量來跨越這兩個能帶之間間隙的光子），但是它們僅在一個特定的波長上發射光，該波長對應於帶隙能量。量子點是中間情況。像體半導體一樣，它們吸收所有能量高於帶隙閾值的光子。但是量子點發射的光的波長（其顏色）非常依賴於點的大小。因此，一種型別的半導體材料可以產生一整套顏色不同的標籤。
物理學家在 1970 年代首次研究了量子點，認為它們有朝一日可能會製造出新的電子或光學裝置。很少有開創性的研究人員知道這些物體可以幫助診斷疾病或發現新藥。而且，沒有人會想到量子點的首批實際應用將會在生物學和醫學領域。製造能夠在生物系統中正常工作的量子點確實需要多年的研究，但它們現在已成為現實。
彩虹聯盟
首批用於生物成像的商業量子點是透過結合我的實驗室和麻省理工學院的 Moungi Bawendi 開發的技術建立的。如今，世界各地的生物醫學研究人員和醫院的臨床病理學家都在廣泛使用多色點。
與傳統的染料分子相比，半導體奈米晶體具有多個優勢。小型無機晶體可以承受比典型的有機分子多得多的激發和發光迴圈，有機分子很快就會分解。並且這種穩定性允許研究人員比現在能夠實現的更長時間地跟蹤細胞和組織中的活動。但是，半導體奈米晶體提供的最大好處不那麼微妙——它們有更多的顏色。
生物系統非常複雜，通常必須同時觀察多個元件。這種跟蹤很難實現，因為每種有機染料都必須用不同波長的光激發。但是量子點可以標記各種生物分子，每種分子都具有不同大小（因此具有不同顏色）的晶體。而且由於所有這些晶體都可以用單個光源激發，因此可以一次性對其進行監控。
這種方法正在積極地進行中，但是量子點提供了更多有趣的可能。想象一下，一個小的乳膠珠子，其中充滿了量子點的組合。例如，該珠子可以包含五種不同大小的點，或五種顏色，以及各種濃度。在珠子被照亮後，它會發出光，當光透過稜鏡分散開時，會產生五條具有規定強度的不同光譜線——如果你願意，可以稱為光譜條形碼。這種珠子可以產生大量的獨特標籤（可能數十億個），每個標籤都可以連線到由不同遺傳構建模組序列組成的 DNA 分子。
利用這種型別的微珠，技術人員可以輕鬆地將樣本中的遺傳物質與已知DNA序列庫進行比較，例如，如果研究人員想了解哪些基因在特定細胞或組織中處於活躍狀態，就可以這樣做。他們只需將樣本暴露於整個微珠庫，並讀取與樣本中的序列結合的文庫DNA的光譜條形碼。由於只有當遺傳序列緊密匹配時（或者更準確地說，當一個序列與另一個序列互補時）才會發生結合，因此結果會立即揭示樣本中遺傳物質的性質。
半導體量子點應該很快就能以這種方式為生物醫學研究人員服務，但它們並不是唯一可用於光學感應生物標本遺傳組成的奈米結構。另一個例子來自西北大學的查德·A·米爾金和羅伯特·L·萊辛格的工作，他們開發了一種巧妙的方法來測試溶液中是否存在特定的遺傳序列。他們的方案採用了鑲嵌著DNA的13奈米金顆粒。
這裡的訣竅是使用兩組金顆粒。第一組攜帶與目標序列一半結合的DNA；第二組攜帶與另一半結合的DNA。具有完整目標序列的DNA很容易附著到兩種型別的顆粒上，將它們連線在一起。因為每個顆粒都有多個DNA觸手，所以攜帶目標序列的遺傳物質片段可以將許多顆粒粘合在一起。當這些金點聚集時，它們的光學特性會發生顯著變化，使測試溶液從紅色變為藍色。由於測試結果無需任何儀器即可輕鬆看到，因此這種系統可能特別適用於家庭DNA測試。
感受力的作用
在討論生物奈米技術時，至少要簡單地提到當今科學領域最熱門的儀器之一——原子力顯微鏡。此類裝置探測材料的方式與老式唱機讀取唱片凹槽的方式相同：透過在表面上拖動一個尖點並檢測由此產生的撓曲。然而，原子力顯微鏡的尖端比唱針細得多，因此它可以感知小得多的結構。遺憾的是，事實證明，為這些顯微鏡製造既精細又堅固的尖端非常困難。
解決方案出現在1996年，當時萊斯大學的研究人員將細長的碳奈米管固定在原子力顯微鏡的尖端，使其能夠探測只有幾奈米大小的樣品。1998年，哈佛大學的查爾斯·M·利伯及其同事將這種方法應用於探測生物分子，提供了一種非常高解析度的手段，可以在最基本的層面上探索複雜的生物分子及其相互作用。
但是，原子力顯微鏡可能很快就會應用於不僅僅進行基礎科學測量。2000年，當時在IBM蘇黎世研究實驗室的詹姆斯·K·吉姆澤維斯基與IBM和巴塞爾大學的合作者表明，一系列微米級的臂，或稱懸臂，很像原子力顯微鏡中使用的懸臂，可用於篩選樣品中是否存在某些遺傳序列。他們將短DNA鏈連線到懸臂的頂部。當攜帶互補序列的遺傳物質與錨定鏈結合時，會引起表面應力，使懸臂發生細微的彎曲——僅幾奈米——但足以被檢測到。透過製造具有許多懸臂並用不同型別的DNA塗覆每個懸臂的裝置，研究人員應該能夠透過奈米機械手段快速測試生物樣品中是否存在特定的遺傳序列（現在基因晶片已經例行這樣做），而無需標記。
這個例子，就像前面描述的其他例子一樣，說明了奈米技術與醫學實踐之間的聯絡通常是間接的，因為許多新工作僅僅承諾更好的研究工具或診斷輔助手段。但在某些情況下，正在開發的奈米物體本身可能會被證明對治療有用。例如，人們可以將藥物封裝在奈米級包裝中，以複雜的方式控制藥物的釋放。
考慮一類稱為有機樹枝狀聚合物的人造分子。二十多年前，位於米德蘭的密歇根分子研究所的唐納德·A·托馬利亞製作了第一個這些有趣的結構。樹枝狀聚合物分子從內部到外部依次分支。它的形狀類似於從一棵樹上摘下許多枝條並將其戳入泡沫球中，使其向各個方向射出的樣子。樹枝狀聚合物是大小與典型蛋白質相當的球狀分子，但它們不像蛋白質那樣容易分解或展開，因為它們用更強的化學鍵結合在一起。
就像成熟樹木茂盛的樹冠一樣，樹枝狀聚合物包含空隙。也就是說，它們具有巨大的內部表面積。有趣的是，可以調整它們以具有一系列不同大小的空腔——這些空間非常適合容納治療劑。樹枝狀聚合物還可以被設計成將DNA轉運到細胞中用於基因治療，並且它們可能比另一種主要方法：基因改造病毒更安全。
其他型別的奈米結構具有較高的表面積，這些也可能被證明對將藥物輸送到需要的地方有用。但是，樹枝狀聚合物提供了最大的控制和靈活性。有可能設計出僅當存在適當的觸發分子時才會自發膨脹並釋放其內容的樹枝狀聚合物。這種能力將允許定製的樹枝狀聚合物僅在需要治療的組織或器官中釋放其藥物負載。
其他即將出現的藥物遞送載體包括德國戈爾姆的馬克斯·普朗克膠體和介面研究所的赫爾穆特·米瓦爾德正在研究的空心聚合物膠囊。響應某些訊號，這些膠囊會膨脹或收縮以釋放藥物。同樣有趣的是由娜奧米·哈拉斯及其在萊斯大學的同事發明的所謂的奈米殼。
奈米殼是塗有金的極小玻璃珠。它們可以被製成吸收幾乎任何波長的光，但捕獲近紅外能量的奈米殼最受關注，因為這些波長很容易穿透幾釐米的組織。因此，注射到體內的奈米殼可以使用強紅外光源從外部加熱。透過將其連線到由熱敏聚合物製成的膠囊，可以使這種奈米殼在特定時間遞送藥物分子。只有當連線的奈米殼的溫和加熱導致其變形時，膠囊才會釋放其內容物。
奈米殼設想的更引人注目的應用是在癌症治療中。這個想法是將鍍金球與特異性結合腫瘤細胞的抗體連線起來。理論上，充分加熱奈米殼會破壞癌細胞，同時不損害附近的組織。奈米殼的臨床試驗的FDA批准正在等待中。
當然，很難確定奈米殼最終是否會實現其承諾。對於正在開發用於醫療用途的無數其他微型裝置（其中包括由幾十個碳原子製成的1奈米巴基球）也是如此。然而，今天正在研究的一些物體似乎很可能在不久的將來為醫生服務。更令人興奮的是，醫生將利用奈米級構建模組來形成更大的結構，從而模仿生物的自然過程。這種材料最終可能會用於修復受損組織。關於這些大膽策略的研究才剛剛開始，但至少有一項事業已經表明這個概念是有價值的：構建支架以促進骨骼生長。西北大學的塞繆爾·I·斯圖普正在率先使用合成分子進行這項研究，這些合成分子結合成纖維，骨細胞強烈傾向於粘附在這些纖維上。
未來還會出現哪些其他奇蹟？儘管實現這些奇蹟的方法遠不明確，但清醒的奈米技術專家已經提出了 一些真正雄心勃勃的目標。國家奈米技術計劃的重大挑戰之一是找到檢測僅有幾個細胞大小的癌性腫瘤的方法。研究人員還希望最終開發出再生不僅僅是骨骼、軟骨或皮膚的方法，還包括更復雜的器官，使用人工支架來引導接種細胞的活動，甚至可以指導各種細胞型別的生長。以這種方式替換心臟、腎臟或肝臟可能無法與《奇幻旅程》中的虛構技術相提並論，但認為這種醫療療法實際上可能在不久的將來出現仍然令人無比興奮。
作者
A. 保羅·阿利維薩託斯 是加州大學伯克利分校化學系的教授，他於1986年獲得物理化學博士學位。阿利維薩託斯是美國科學促進會和美國物理學會的會士，他因其對奈米晶體的物理性質的研究而獲得多項獎勵。他是量子點公司的科學創始人，該公司現在是Invitrogen的子公司，致力於將半導體奈米晶體商業化為生物醫學測試中的熒光標籤。