一項新的研究表明，基因間發生的自發突變與基因內部的突變在自閉症中同樣重要1。
該研究於5月27日發表在《自然·遺傳學》雜誌上，是首個著眼於自閉症患者全基因組中這些“非編碼”突變影響的研究。
過去三年中，許多團隊對自閉症患者的基因內部和基因之間的 DNA 進行了測序。然而，由於研究人員對這些基因片段知之甚少，因此梳理基因間成千上萬的突變似乎幾乎不可能。
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這項新研究透過使用機器學習方法克服了這一挑戰。研究人員建立了一種演算法，可以預測特定的非編碼突變是否會改變任何基因的表達。它根據突變可能發生的可能性以及危害性，為每個突變分配一個分數。
普林斯頓大學新澤西分校整合基因組學教授、共同主要作者奧爾加·特羅揚斯卡婭說：“這裡獨特的方法是，我們不僅僅是計算突變，而是使用基於深度學習的框架來研究它們的調控影響。” “並非所有突變都是平等的，也並非所有影響都是平等的。”（特羅揚斯卡婭還在西蒙斯基金會（Spectrum的母公司）任職。）
專家表示，該研究的優勢在於它著眼於整個基因組的自發突變。
芝加哥大學遺傳學助理教授何鑫指出，先前分析非編碼突變的努力集中在某些區域，通常是離基因最近的區域，他沒有參與這項研究。
何鑫說：“在這裡，僅在全基因組範圍內，您就可以看到清晰的訊號。” “這是一個非常令人印象深刻的結果。”
結合影響：
特羅揚斯卡婭的團隊及其同事分析了來自 1,790 個家庭的 7,097 個全基因組，這些家庭中有一個孩子患有自閉症，但父母和至少一個兄弟姐妹未受影響。他們在自閉症兒童中發現了數以萬計的自發突變，但在未受影響的兄弟姐妹中也發現了大致相同的數量。他們建立的演算法預測突變破壞控制基因表達的基因組區域的可能性。
然後，該團隊搜尋了人類基因突變資料庫，以檢查是否有任何突變與疾病有已知聯絡或傾向於出現在對照組中。他們將所有這些資訊彙總在一起，為每個突變生成一個影響評分。
研究人員發現，平均而言，自閉症兒童的非編碼突變的影響評分高於其未受影響的兄弟姐妹。
總體而言，分析表明，此類突變佔自閉症兒童病情的 4.3%；相比之下，基因內部的有害突變佔 5.4%。
該團隊還評估了突變對信使 RNA (mRNA) 的影響，信使 RNA 是基因和蛋白質之間的中介。他們發現，在自閉症兒童中，破壞 mRNA 的突變比影響 DNA 的突變具有更大的影響。
華盛頓州立大學斯波坎分校生物醫學科學助理教授露西婭·佩肖託說：“這是一個值得跟進的有趣事情”，她沒有參與這項研究。“我認為自閉症領域的很多人實際上並沒有將 RNA 加工視為重要的途徑。”
研究人員發現，自閉症兒童中高影響非編碼突變最接近的基因傾向於在大腦組織中表達。
英國牛津生物技術公司 Genomics plc 的首席科學官傑弗裡·巴雷特說：“很高興看到多條證據支援這樣一種觀點，即獲得自閉症和其他神經發育障礙的一種方法是影響發育中的大腦中的非編碼調控元件”，他沒有參與這項研究。
相鄰基因也傾向於參與自閉症中改變的過程，例如神經元訊號傳導或基因調控——與編碼突變破壞的途徑相同。
該團隊還評估了高影響突變對培養細胞中基因表達的影響。在大多數情況下，他們發現，突變似乎會改變基因的表達。
該演算法名為 DeepSEA，線上可用。特羅揚斯卡婭及其同事正在將他們的方法應用於患有其他疾病（如先天性心臟病）的個體的全基因組。