基因組中“暗物質”片段提出的難題——沒有明顯功能的漫長而曲折的 DNA 鏈——已經困擾科學家十多年了。現在，一個團隊終於解開了這個謎團。
這個難題的中心是那些不編碼蛋白質，但在廣泛的動物物種中卻保持相同的 DNA 序列。透過刪除一些這些“超保守元件”，研究人員發現這些序列透過微調蛋白質編碼基因的表達來指導大腦發育。
1月18日發表在《細胞》雜誌上的研究結果，可能有助於研究人員更好地理解神經退行性疾病，如阿爾茨海默病。它們也驗證了科學家的假設，這些科學家推測，儘管研究人員對所有超保守元件的功能知之甚少，但它們對生命至關重要。
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“人們告訴我們應該等到我們知道它們的作用後再發表。現在我就想，夥計，弄清楚這件事花了 14 年，”斯坦福大學加利福尼亞州基因組學家吉爾·貝耶拉諾說，他於 2004 年描述了超保守元件。
當什麼都沒發生時
貝耶拉諾和他的同事最初注意到超保守元件，是因為他們將人類基因組與小鼠、大鼠和雞的基因組進行比較時，發現了 481 段 DNA 在這些物種中極其相似。這令人驚訝，因為 DNA 會代代相傳地發生突變——而這些動物譜系已經獨立進化了長達 2 億年。
編碼蛋白質的基因往往突變相對較少，因為如果這些變化破壞了相應的蛋白質，並且動物在繁殖前死亡，則突變的基因不會傳遞給後代。根據這種邏輯，一些基因組學家懷疑自然選擇也同樣淘汰了超保守區域的突變。他們認為，即使這些序列不編碼蛋白質，它們的功能也一定非常重要，以至於不能容忍任何缺陷。
但這個假設在 2007 年遇到了障礙，當時一個團隊報告說敲除了小鼠中的四個超保守元件——並發現這些動物看起來很好，並且繁殖正常。“這太令人震驚了——那些小鼠本應該死了，”加利福尼亞州勞倫斯伯克利國家實驗室的基因組學家黛安·迪克爾說，《細胞》雜誌研究的第一作者。
更仔細地觀察
迪克爾和她的同事使用基因編輯工具 CRISPR-Cas9 重新審視了這個問題。在小鼠中，他們刪除了四個超保守元件——單獨和以各種組合方式——這些元件位於 DNA 區域內，這些區域也包含對大腦發育重要的基因。同樣，這些小鼠看起來還可以。但是，當研究人員解剖這些齧齒動物的大腦時，他們發現了異常。
缺少某些序列的小鼠，其腦細胞數量異常偏低，這些腦細胞與阿爾茨海默病的進展有關。而那些被編輯掉另一個超保守元件的小鼠，其前腦中參與記憶形成的部分以及癲癇症都存在異常。“正常情況下它看起來像刀片，但在這些小鼠中，刀片是彎曲的，”迪克爾說。
她認為，由此產生的認知缺陷會危及野外的小鼠。因此，這些超保守區域的變異不會在種群中傳播，因為受影響的個體在繁殖方面的成功率不如未受影響的個體。
未來的研究可能會探索患有阿爾茨海默病、痴呆症、癲癇或其他神經系統疾病的人，是否在這些被忽視的非編碼序列中存在突變。儘管許多其他超保守序列的功能仍然未知，但貝耶拉諾相信它們也將被證明是必不可少的。但他仍然對某些序列中高達 100% 的保守程度感到困惑，因為生物學通常可以容忍微小的變異。“謎團仍然擺在桌面上，”貝耶拉諾說。
本文經許可轉載，並於 2018 年 1 月 18 日首次發表。